|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Абалопаратид структура
Извор: PubChem |
Секвенца: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRRELLEKLLXKLHTA Молекуларна формула: C 174H 300N 56O49 Молекуларна тежина: 3961 g/mol CAS број: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Синоними: Тимлос; BA058; БИМ-44058 |
▎ за абалопаратид Истражување
Која е истражувачката позадина на абалопаратид?
Остеопорозата е често мултифакториелно системско скелетно нарушување кое се карактеризира со ниска коскена маса и микроархитектонско влошување на коскеното ткиво. Ова доведува до зголемена кршливост на коските и подложност на фрактури, при што фрактурите на колкот и 'рбетот се вообичаени последици. Тоа значително влијае на квалитетот на животот на пациентите и ги зголемува стапките на инвалидитет и смртност. Со забрзаното глобално стареење на населението, инциденцата на остеопороза продолжува да расте. Се проценува дека 42%-56% од жените и 27%-29% од мажите постари од 50 години ќе доживеат остеопоротични фрактури, што го прави итен проблем за јавното здравје. Традиционалните третмани за остеопороза, како што се бифосфонати и селективни модулатори на естроген рецептор (SERMs), првенствено ја одржуваат густината на коските со инхибиција на коскената ресорпција посредувана од остеокластите. Сепак, нивната ефикасност е ограничена кај пациенти со сериозно намалена коскена маса и висок ризик од фрактури. Иако фрагментот на паратироиден хормон (PTH) 1-34 (терипаратид) беше првиот анаболичен агенс одобрен од американската Администрација за храна и лекови (ФДА), кој ефикасно ја зголемува густината на коските и го намалува ризикот од фрактури, неговата долготрајна употреба носи ограничувања, вклучително и зголемена ресорпција на коските, хиперкалцемија и потенцијален зголемен ризик од остеосаркома.
Наспроти оваа позадина, императив е развивањето нови лекови кои комбинираат моќни анаболни ефекти додека ги избегнуваат овие недостатоци. Како аналог на пептид поврзан со паратироиден хормон (PTHrP), абалопаратидот задржува силна анаболна активност додека го намалува влијанието врз ресорпцијата на коските и ги минимизира флуктуациите на серумскиот калциум, што го прави корисен за остеопороза.
Кои се механизмите на дејство на абалопаратид?
Интеракција со паратироиден хормонски рецептор 1 (PTH1R)
Селективно активирање на рецепторот: Абалопаратид е селективен агонист на рецепторот 1 на паратироиден хормон (PTH1R). PTH1R е широко изразен на површината на клетките во ткивата како што се коските и бубрезите, играјќи клучна улога во регулирањето на метаболизмот на коските. Абалопаратид специфично се врзува за PTH1R, иницирајќи серија на интрацелуларни сигнални патишта за регулирање на коскениот метаболизам. По врзувањето, тој ја активира аденилат циклазата, зголемувајќи го производството на интрацелуларен цикличен AMP (cAMP) за да ја модулира клеточната функција и метаболизмот [1,2].
Разлики од другите лиганди: Паратироиден хормон (PTH) и протеин поврзан со паратироиден хормон (PTHrP) исто така се врзуваат за PTH1R. Иако PTH, PTHrP и Abaloparatide сите сигнализираат преку PTH1R, нивните низводно сигнални патишта се разликуваат. PTH и PTHrP покажуваат слични афинитети за R^G (GTPγS-чувствителна) состојба на PTH1R. Терипаратид (TPTD, т.е. 1-34 PTH) има четири пати поголем афинитет за состојбата R^0 (GTPγS-несензитивна) од PTHrP, што резултира со продолжено сигнализирање на cAMP индуцирано од TPTD. Спротивно на тоа, абалопаратидот, изведен од PTHrP(1-34), е дизајниран за зголемена стабилност и ги надминува проблемите како што се губење на анаболниот прозорец и хиперкалцемија поврзана со употребата на TPTD. Бидејќи стапката на дисоцијација на комплексот PTHrP-PTH1R е побрза од онаа на комплексот PTH-PTH1R, остеогените ефекти на PTHrP се придружени со помала апсорпција и хиперкалцемија од TPTD. Абалопаратид ја наследува оваа релативна предност [1,2,3].
Регулирање на метаболизмот на коските
Промоција на остеогенезата: Абалопаратид ја стимулира активноста на остеобластите, зголемувајќи ја синтезата и таложењето на коскената матрица за да го промовира формирањето на коските. Остеобластите синтетизираат и лачат компоненти на коскената матрикс како колаген и остеокалцин, кои постепено се минерализираат за да формираат ново коскено ткиво. Студиите покажуваат дека во лекувањето на постменопаузалната остеопороза, абалопаратид значително ја зголемува минералната густина на коските (BMD) на местата вклучувајќи го вкупниот колк, феморалниот врат и лумбалниот 'рбет. Со стимулирање на експресијата на гените поврзани со остеобластите, тој ја регулира синтезата на клучните протеини како што се остеокалцин и колаген тип I. Ова го промовира трабекуларното задебелување и зајакнувањето на кората, подобрувајќи ја силата и квалитетот на скелетот додека го намалува ризикот од фрактури [1,2,3].
Инхибиција на коскената ресорпција: Додека абалопаратид примарно делува како анаболен агенс, тој исто така покажува некои инхибиторни ефекти врз ресорпцијата на коските. Ја модулира диференцијацијата и активноста на остеокластите - клетки одговорни за коскената ресорпција кои ја раствораат коскената минерална и органска матрица со ослободување на кисели материи и протеолитички ензими. Абалопаратид може да ја намали стапката на коскена ресорпција со намалување на диференцијацијата на прекурсорите на остеокластите во зрели остеокласти или скратување на животниот век на зрелите остеокласти. Истовремено, ја модулира сигнализацијата помеѓу остеобластите и остеокластите, одржувајќи ја динамичната рамнотежа помеѓу формирањето на коските и ресорпцијата. На пример, ја намалува активацијата на остеокластите и ресорптивната активност со намалување на активаторот на рецепторот излачен од остеобластите на лигандот на нуклеарниот фактор κB (RANKL). За разлика од терипаратидот, абалопаратидот не го зголемува прекумерно производството на RANKL, со што се спречува губењето на анаболниот прозорец што се случува кога ресорпцијата го надминува формирањето во подоцнежните фази [1,2,3].
Слика 1 ..
Ефекти врз метаболизмот на 'рскавицата (во студии поврзани со остеоартритис)
Промовира синтеза на матрица на 'рскавицата: Студиите за остеоартритис (ОА) покажаа дека абалопаратидот има заштитен ефект врз' рскавицата. Зглобните хондроцити изразуваат PTH1R, а абалопаратид го активира овој рецептор, стимулирајќи ги хондроцитите да ги синтетизираат компонентите на матриксот на 'рскавицата. На пример, студиите покажуваат дека абалопаратид ја зголемува експресијата на лубрицин (Prg4), важен екстрацелуларен матрикс протеин во 'рскавицата кој е клучен за одржување на подмачкување на зглобовите и намалување на триењето. Таа, исто така ја промовира синтезата на колагенот тип II, примарна компонента на матрицата на 'рскавицата, која помага да се одржи структурниот и функционалниот интегритет на 'рскавицата. Со зголемување на синтезата на овие компоненти на матриксот на 'рскавицата, Абалопаратид помага во поправка и заштита на оштетеното ткиво на 'рскавицата, забавувајќи ја прогресијата на остеоартритисот [5].
Инхибиција на хипертрофија и дегенерација на хондроцитите: Абалопаратид може да го потисне процесот на хипертрофична диференцијација на хондроцитите. За време на прогресијата на остеоартритисот, хондроцитите се подложени на хипертрофична диференцијација, која се карактеризира со зголемен клеточен волумен и зголемена експресија на специфични хипертрофични маркери како што е типот X колаген (Col10). Овој процес доведува до деградација на матриксот на рскавицата и дегенерација на рскавицата. Студиите покажуваат дека третманот со абалопаратид ја ублажува регулацијата на експресијата на Col10 во ткивото на рскавицата додека го намалува бројот на големи хипертрофични клетки. Ова сугерира дека може да ја забави хипертрофичната диференцијација на хондроцитите, да го одржи нормалниот фенотип на хондроцитите, а со тоа да ја заштити 'рскавицата и да ја одложи прогресијата на остеоартритисот [5].
Која е примената на Абалопаратид?
Третман на остеопороза
Постменопаузална остеопороза: Абалопаратид, селективен агонист на рецепторот на паратироиден хормон 1 (PTHR1), е индициран за лекување на остеопороза, особено кај постменопаузални жени со ризик од фрактури или кои не реагираат на други терапии. Тоа значително ја зголемува минералната густина на коските и ја намалува инциденцата и ризикот од нови вертебрални и невертебрални фрактури кај жени во постменопауза.
Машка остеопороза: Во студијата на Chandler H за машката остеопороза користејќи орхидектомизирани стаорци (ORX стаорци, машки модел на остеопороза), третманот со абалопаратид резултираше со поголемо зголемување на BMD мерено со апсорпциометрија со двојна енергија на Х-зраци (DXA) и периферна квантитативна томбарографија на телото (вклучувајќи го тоталното квантитативно место QQ). 'рбетот, бедрената коска и тибијата. Значително го подобри формирањето на трабекулите, волуменот на коските и микроархитектурата без зголемување на бројот на остеокласти. Ова сугерира дека абалопаратид има потенцијални терапевтски придобивки за машката остеопороза [6].
Третман на посттрауматски остеоартритис (PTOA): По индукција на PTOA на коленото преку операција за дестабилизација на медијалниот менискус (DMM) кај 16-неделни машки C57BL/6 глувци, дневните субкутани инјекции од 40 μg/kg абалопаратид (или 2 недели после 6-почеток со физиолошки раствор) недели. Анализата на ткивото беше направена на 8-та недела. Резултатите покажаа дека во споредба со групата третирана со физиолошки раствор, групата третирана со абалопаратид покажа намалена загуба на зглобната 'рскавица предизвикана од DMM и зачувано ткиво на рскавицата на површината на тибијата. Имунохистохемиската анализа откри дека третманот со абалопаратид ја ублажува регулацијата на колагенот од типот X (Col10) во 'рскавицата, ја зголемил експресијата на лубрицин (Prg4) во некалцифицираните области на 'рскавицата и го намалувал бројот на големи хипертрофични клетки. што сугерира дека Абалопаратид ја забавува хипертрофичната диференцијација и врши хондропротективен ефект кај PTOA на глувчето, нудејќи нова терапевтска стратегија за PTOA [5].
Регенерација на алвеоларна коска: Ресорпцијата на алвеоларната коска по екстракција сериозно го попречува последователното ортодонтско движење на забите (OTM) или поставувањето имплант. Тан Б синтетизираше биоразградливи, бифункционални биоактивни наноцвета на калциум фосфат (NFs) натоварени со абалопаратид (ABL), наречени ABL@NFs. Овој материјал покажува порозна слоевита структура, висока ефикасност на енкапсулација на лекот и одлична биокомпатибилност. ABL првично беше ослободен за да се регрутираат матични клетки, проследено со одржливо ослободување на Ca⊃2;+ и PO4⊃3;- за in situ интерфацијална минерализација. Ова успешно ја обнови морфолошки и функционално активна алвеоларна коска без да се загрози ОТМ [7].
Огноотпорен хипопаратироидизам (ХПТ): Чамседин Р пријави 39-годишна жена со јатрогена ХПТ која не успеала да постигне нормално ниво на серумски калциум и покрај високите дози на витамин Д, додатоци на калциум и инјекции со рекомбинантна PTH (rPTH). По субкутана администрација на абалопаратид преку Simplicity лепенка со внимателно следење и персонализирано дозирање, нејзиниот серумски калциум остана стабилен на 9 mg/dL по 2 месеци. До 4 месеци, таа одржуваше нормален серумски калциум без епизоди на хипокалцемија, додека постепено го намалуваше оралното внесување на калциум и витамин Д [3].
Промовирање на спинална фузија: во цервикално-торакалната ревизиска хирургија, абалопаратид се користел за промовирање на спинална фузија кај пациенти со историја на цервикална нестабилност и повеќекратни неуспешни операции на грлото на матката. Парик С и сор. пријавила 66-годишна пациентка која иницирала дневен третман со 80 mcg Абалопаратид две недели постоперативно за планиран 12-неделен курс. ЦТ скеновите на грлото на матката на 3 и 6 месеци покажаа добро заздравена цервикално-торакална фузија без знаци на несоединување [8].
Заклучок
Клиничката примена на Абалопаратид се фокусира на третман на остеопороза. Индициран е за постменопаузални жени со остеопороза со висок ризик од фрактури или кои не реагираат на други терапии, што значително ја зголемува минералната густина на коските (BMD) и го намалува ризикот од вертебрални и невертебрални фрактури. За машката остеопороза, студиите на животни покажуваат зголемен BMD на повеќе места и подобрена микроархитектура на коските, што укажува на потенцијална терапевтска вредност. Кај посттрауматски остеоартритис, ја намалува загубата на 'рскавицата и ја инхибира хипертрофијата на хондроцитите за да ја заштити' рскавицата. Во регенерацијата на алвеоларната коска, ABL@NFs материјалите натоварени со овој лек промовираат регенерација на коските, нудејќи решение за пост-ортодонтско поправка на коските. Истражувањата, исто така, ја поддржуваат неговата употреба при огноотпорен хипопаратироидизам и промоција на спинална фузија.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Бин Т е истражувач на Катедрата за хемија на Универзитетот во Пекинг, специјализиран за наноматеријали и нивните апликации во биомедицинскиот инженеринг. Неговата работа се фокусира на дизајнирање и синтеза на функционални наноструктури за насочена испорака на лекови и регенерација на ткивата. Тан е коавтор на бројни публикации во водечки научни списанија, придонесувајќи за напредокот во наномедицината и регенеративните терапии. Бин Т е наведен во референцата за цитирање [7].
