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▎ 아발로파라타이드 구조
출처: 퍼브켐 |
시퀀스: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA 분자식 174C2HN2O30056: 49 분자량: 3961g/mol CAS 번호: 247062-33-5 퍼브켐 CID：76943386 동의어: 팀로스; BA058; BIM-44058 |
▎ 아발로파라타이드 연구
아발로파라타이드의 연구 배경은 무엇입니까?
골다공증은 낮은 뼈 질량과 뼈 조직의 미세구조적 악화를 특징으로 하는 일반적인 다인성 전신 골격 장애입니다. 이는 뼈의 취약성과 골절에 대한 민감성을 증가시키며, 고관절 및 척추 골절이 흔한 결과가 됩니다. 이는 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치고 장애 및 사망률을 증가시킵니다. 전 세계적으로 인구 고령화가 가속화되면서 골다공증 발병률은 계속 증가하고 있습니다. 50세 이상 여성의 42%~56%, 남성의 27%~29%가 골다공증성 골절을 경험하는 것으로 추산되며 이는 긴급한 공중 보건 문제가 됩니다. 비스포스포네이트 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같은 전통적인 골다공증 치료제는 주로 파골세포 매개 골흡수를 억제하여 골밀도를 유지합니다. 그러나 뼈 질량이 심각하게 감소하고 골절 위험이 높은 환자에게는 그 효능이 제한됩니다. 부갑상선 호르몬(PTH) 1-34 단편(테리파라타이드)은 미국 식품의약청(FDA)이 승인한 최초의 동화작용제로서 효과적으로 골밀도를 증가시키고 골절 위험을 감소시키지만, 장기간 사용하면 골흡수 강화, 고칼슘혈증, 골육종 위험 증가 등의 한계가 있습니다.
이러한 배경에서 이러한 단점을 피하면서 강력한 동화작용 효과를 결합한 새로운 약물을 개발하는 것이 필수적입니다. 부갑상선 호르몬 관련 펩타이드(PTHrP) 유사체인 아발로파라티드는 강력한 동화 활성을 유지하면서 뼈 흡수에 대한 영향을 줄이고 혈청 칼슘 변동을 최소화하여 골다공증에 유용합니다.
아발로파라티드의 작용 메커니즘은 무엇입니까?
부갑상선 호르몬 수용체 1(PTH1R)과의 상호작용
수용체 선택적 활성화: 아발로파라티드는 부갑상선 호르몬 수용체 1(PTH1R)의 선택적 작용제입니다. PTH1R은 뼈와 신장과 같은 조직의 세포 표면에 널리 발현되어 뼈 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 아발로파라티드는 PTH1R에 특이적으로 결합하여 일련의 세포내 신호전달 경로를 시작하여 뼈 대사를 조절합니다. 결합 시 아데닐레이트 시클라제를 활성화하여 세포내 순환 AMP(cAMP) 생성을 증가시켜 세포 기능과 대사를 조절합니다 [1,2].
다른 리간드와의 차이점: 부갑상선 호르몬(PTH) 및 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP)도 PTH1R에 결합합니다. PTH, PTHrP 및 Abaloparatide는 모두 PTH1R을 통해 신호를 전달하지만 하위 신호 전달 경로는 다릅니다. PTH와 PTHrP는 PTH1R의 R^G(GTPγS 민감성) 상태에 대해 유사한 친화성을 나타냅니다. Teriparatid(TPTD, 즉 1-34 PTH)는 PTHrP보다 R^0(GTPγS 비감지) 상태에 대해 4배 더 높은 친화력을 가지므로 TPTD에 의해 유도된 cAMP 신호 전달이 연장됩니다. 대조적으로, PTHrP(1-34)에서 파생된 아발로파라티드는 안정성을 강화하도록 설계되었으며 TPTD 사용과 관련된 동화작용 창 손실 및 고칼슘혈증과 같은 문제를 극복합니다. PTHrP-PTH1R 복합체의 해리 속도는 PTH-PTH1R 복합체의 해리 속도보다 빠르기 때문에 PTHrP의 골형성 효과는 TPTD보다 적은 흡수와 고칼슘혈증을 동반합니다. 아발로파라티드는 이러한 상대적 이점을 물려받았습니다 [1,2,3].
뼈대사의 조절
골형성 촉진: 아발로파라타이드(Abaloparatide)는 조골세포 활동을 자극하여 골기질의 합성 및 침착을 증가시켜 골 형성을 촉진합니다. 조골세포는 콜라겐, 오스테오칼신과 같은 뼈 기질 성분을 합성하고 분비하며, 이는 점차적으로 광물화되어 새로운 뼈 조직을 형성합니다. 연구에 따르면 폐경기 골다공증 치료에서 아발로파라티드는 엉덩이 전체, 대퇴 경부 및 요추를 포함한 부위에서 골밀도(BMD)를 유의하게 증가시키는 것으로 나타났습니다. 조골세포 관련 유전자의 발현을 자극함으로써 오스테오칼신 및 I형 콜라겐과 같은 주요 단백질의 합성을 상향 조절합니다. 이는 소주를 두껍게 하고 피질 강화를 촉진하여 골격 강도와 질을 향상시키는 동시에 골절 위험을 줄입니다 [1,2,3].
뼈 흡수 억제: 아발로파라티드는 주로 동화작용제로 작용하지만 뼈 흡수에 대한 일부 억제 효과도 나타냅니다. 이는 산성 물질과 단백질 분해 효소를 방출하여 뼈 미네랄과 유기 기질을 용해시키는 뼈 흡수를 담당하는 세포인 파골세포의 분화와 활동을 조절합니다. 아발로파라티드는 파골세포 전구체 세포의 성숙한 파골세포로의 분화를 감소시키거나 성숙한 파골세포의 수명을 단축시킴으로써 골흡수율을 감소시킬 수 있습니다. 동시에, 이는 조골세포와 파골세포 사이의 신호 전달을 조절하여 뼈 형성과 흡수 사이의 동적 평형을 유지합니다. 예를 들어, 조골세포에서 분비되는 핵인자 κB 리간드 수용체 활성인자(RANKL)를 감소시켜 파골세포 활성화와 재흡수 활성을 감소시킵니다. 테리파라타이드와 달리 아발로파라타이드는 RANKL 생성을 과도하게 증가시키지 않으므로 후기 단계에서 흡수가 형성을 앞지를 때 발생하는 동화창의 손실을 방지합니다 [1,2,3].
그림 1 부갑상선 호르몬(PTH)/테리파라타이드 및 PTH 관련 펩타이드 모델(PTHrP/아발로파라타이드 부갑상선 호르몬 1형 수용체(PTH1R) 활성화) [4].
연골 대사에 미치는 영향(골관절염 관련 연구에서)
연골 기질 합성 촉진: 골관절염(OA)에 대한 연구에 따르면 아발로파라타이드가 연골에 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 관절 연골 세포는 PTH1R을 발현하며, 아발로파라타이드(Abaloparatide)는 이 수용체를 활성화하여 연골 세포를 자극하여 연골 기질의 구성 요소를 합성합니다. 예를 들어, 연구에 따르면 아발로파라타이드가 관절 윤활을 유지하고 마찰을 줄이는 데 중요한 연골 내 중요한 세포외 기질 단백질인 루브리신(Prg4) 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한 연골 기질의 주요 구성 요소인 제2형 콜라겐의 합성을 촉진하여 연골의 구조적, 기능적 완전성을 유지하는 데 도움을 줍니다. 이러한 연골 기질 성분의 합성을 증가시킴으로써 아발로파라티드는 손상된 연골 조직을 복구하고 보호하여 골관절염의 진행을 늦추는 데 도움을 줍니다 ..
연골세포 비대 및 변성 억제: 아발로파라티드는 연골세포의 비대화 분화 과정을 억제할 수 있습니다. 골관절염이 진행되는 동안 연골 세포는 세포 부피의 증가와 X형 콜라겐(Col10)과 같은 특정 비대 마커의 발현 증가를 특징으로 하는 비대 분화를 겪습니다. 이 과정은 연골 기질의 분해와 연골 변성을 초래합니다. 연구에 따르면 아발로파라타이드 치료는 연골 조직에서 Col10 발현의 상향 조절을 완화하는 동시에 큰 비대 유사 세포의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 연골세포 비대화 분화를 늦추고 정상적인 연골세포 표현형을 유지함으로써 연골을 보호하고 골관절염 진행을 지연시킬 수 있음을 시사합니다 [5].
Abaloparatide의 응용은 무엇입니까?
골다공증 치료
폐경기 골다공증: 부갑상선 호르몬 수용체 1(PTHR1)의 선택적 작용제인 아발로파라타이드(Abaloparatide)는 특히 골절 위험이 있거나 다른 치료법에 반응이 없는 폐경기 여성의 골다공증 치료에 사용됩니다. 이는 골밀도를 크게 증가시키고 폐경기 여성의 새로운 척추 및 비척추 골절의 발생률과 위험을 감소시킵니다.
남성 골다공증: 고환 절제술을 받은 쥐(ORX 쥐, 남성 골다공증 모델)를 대상으로 한 남성 골다공증에 대한 Chandler H의 연구에서, 아발로파라타이드 치료는 이중 에너지 X선 흡광측정법(DXA)과 말초 정량 컴퓨터 단층촬영(pQCT)으로 측정한 전신, 요추, 대퇴골 및 경골을 포함한 부위에서 BMD가 더 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 파골세포 수의 증가 없이 소주 형성, 뼈 부피 및 미세구조를 크게 개선했습니다. 이는 아발로파라타이드가 남성 골다공증에 대한 잠재적인 치료 효과를 가지고 있음을 시사합니다 ..
외상후 골관절염(PTOA) 치료: 16주령 수컷 C57BL/6 마우스의 내측 반월판 불안정화(DMM) 수술을 통해 무릎 PTOA 유도 후, 수술 후 2주부터 6주 동안 40μg/kg 아발로파라타이드(또는 대조용 식염수)를 매일 피하 주사했습니다. 조직 분석은 8주째에 수행되었습니다. 그 결과, 식염수 처리군과 비교하여 아발로파라타이드 처리군은 DMM으로 인한 관절 연골 손실이 감소하고 경골 표면 연골 조직이 보존된 것으로 나타났습니다. 면역조직화학적 분석에 따르면 아발로파라타이드 치료는 연골 내 X형 콜라겐(Col10)의 상향 조절을 완화하고, 석회화되지 않은 연골 부위에서 루브리신(Prg4) 발현을 증가시키며, 큰 비대세포의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 Abaloparatide가 비대화 분화를 늦추고 마우스 PTOA에서 연골 보호 효과를 발휘하여 PTOA에 대한 새로운 치료 전략을 제시함을 시사합니다 [5].
치조골 재생: 발치 후 치조골 흡수는 후속 치아 교정 이동(OTM) 또는 임플란트 식립을 심각하게 방해합니다. Tan B는 ABL@NF라고 불리는 ABL(Abaloparatide)이 포함된 생분해성 이중 기능성 생체 활성 인산칼슘 나노꽃송이(NF)를 합성했습니다. 이 소재는 다공성 층 구조와 높은 약물 캡슐화 효율, 우수한 생체 적합성을 나타냅니다. ABL은 처음에 줄기 세포를 모집하기 위해 방출되었으며, 그 후 현장 계면 광물화를 위해 Ca⊃2;⁺ 및 PO₄⊃3;⁻가 지속적으로 방출되었습니다. 이는 OTM을 손상시키지 않고 형태학적으로나 기능적으로 활성인 치조골을 성공적으로 복원했습니다 [7].
불응성 부갑상선 기능 저하증(HPT): Chamseddin R은 고용량 비타민 D, 칼슘 보충제 및 재조합 PTH(rPTH) 주사에도 불구하고 정상적인 혈청 칼슘 수치에 도달하지 못한 의인성 HPT를 앓고 있는 39세 여성을 보고했습니다. 면밀한 모니터링과 맞춤형 투여를 통해 Simplicity 패치를 통해 아발로파라타이드를 피하 투여한 후, 그녀의 혈청 칼슘은 2개월 후에도 9mg/dL로 안정적으로 유지되었습니다. 4개월까지 그녀는 저칼슘혈증 없이 정상적인 혈청 칼슘을 유지하면서 점차적으로 경구 칼슘 및 비타민 D 보충을 줄였습니다 [3].
척추 유합 촉진: 경추-흉부 재치환술에서 아발로파라티드는 경추 불안정 병력이 있고 여러 차례 실패한 경추 수술을 받은 환자의 척추 유합을 촉진하는 데 사용되었습니다. Parikh Set al. 는 계획된 12주 과정 동안 수술 후 2주 동안 매일 80mcg의 아발로파라타이드 치료를 시작한 66세 여성 환자를 보고했습니다. 3개월과 6개월의 자궁경부 CT 스캔에서는 불유합 징후 없이 잘 치유된 경부-흉부 유합을 보여주었습니다 ..
결론
아발로파라타이드의 임상 적용은 골다공증 치료에 중점을 두고 있습니다. 골절 위험이 높거나 다른 치료법에 반응이 없는 골다공증이 있는 폐경기 여성에게 적응증을 제공하며 골밀도(BMD)를 유의하게 증가시키고 척추 및 비척추 골절 위험을 감소시킵니다. 남성 골다공증의 경우 동물 연구에서 여러 부위의 BMD가 증가하고 뼈 미세구조가 개선된 것으로 나타나 잠재적인 치료 가치를 나타냅니다. 외상후 골관절염에서는 연골 손실을 줄이고 연골 세포 비대를 억제하여 연골을 보호합니다. 치조골 재생에 있어서 이 약물을 함유한 ABL@NFs 소재는 뼈 재생을 촉진하여 치아교정 후 뼈 수복에 대한 솔루션을 제공합니다. 연구는 또한 난치성 부갑상선 기능 저하증 및 척추 융합 촉진에 대한 사용을 뒷받침합니다.
저자 소개
위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.
과학 저널 저자
Bin T는 북경대학교 화학과의 연구원으로, 나노물질과 생물의학공학에서의 응용을 전문으로 하고 있습니다. 그의 연구는 표적 약물 전달 및 조직 재생을 위한 기능적 나노구조의 설계 및 합성에 중점을 두고 있습니다. Tan은 주요 과학 저널에 수많은 간행물을 공동 집필하여 나노의학 및 재생 치료법의 발전에 기여했습니다. Bin T는 인용 문헌 [7]에 나열되어 있습니다.
