|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ абалопаратида Структура
Источник: ПабХим |
Последовательность: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Молекулярная 174CHNO300: 56формула 49 Молекулярный вес: 3961 г/моль Номер CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Синонимы: Тимлос; ВА058; БИМ-44058 |
▎ абалопаратида Исследования
Какова основа исследования абалопаратида?
Остеопороз — распространенное многофакторное системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани. Это приводит к повышенной хрупкости костей и предрасположенности к переломам, причем частыми последствиями являются переломы бедра и позвоночника. Это существенно влияет на качество жизни пациентов и увеличивает уровень инвалидности и смертности. В связи с ускорением старения населения во всем мире заболеваемость остеопорозом продолжает расти. По оценкам, 42–56% женщин и 27–29% мужчин старше 50 лет страдают от остеопоротических переломов, что делает это актуальной проблемой общественного здравоохранения. Традиционные методы лечения остеопороза, такие как бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), в первую очередь поддерживают плотность костной ткани за счет ингибирования резорбции кости, опосредованной остеокластами. Однако их эффективность ограничена для пациентов со значительно сниженной костной массой и высоким риском переломов. Хотя фрагмент паратиреоидного гормона (ПТГ) 1-34 (терипаратид) был первым анаболическим агентом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), который эффективно увеличивает плотность костей и снижает риск переломов, его долгосрочное использование имеет ограничения, включая усиление резорбции кости, гиперкальциемию и потенциально повышенный риск остеосаркомы.
На этом фоне крайне необходима разработка новых лекарств, которые сочетают в себе мощные анаболические эффекты и избегают этих недостатков. Будучи аналогом пептида, родственного паратиреоидному гормону (ПТГрП), абалопаратид сохраняет сильную анаболическую активность, одновременно снижая влияние на резорбцию кости и сводя к минимуму колебания уровня кальция в сыворотке крови, что делает его полезным при остеопорозе.
Каковы механизмы действия абалопаратида?
Взаимодействие с рецептором 1 паратиреоидного гормона (PTH1R)
Селективная активация рецептора: абалопаратид является селективным агонистом рецептора 1 паратиреоидного гормона (PTH1R). PTH1R широко экспрессируется на поверхности клеток таких тканей, как кости и почки, и играет ключевую роль в регуляции метаболизма костей. Абалопаратид специфически связывается с PTH1R, запуская ряд внутриклеточных сигнальных путей для регуляции метаболизма костной ткани. При связывании он активирует аденилатциклазу, увеличивая выработку внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ) для модуляции клеточной функции и метаболизма [1,2].
Отличия от других лигандов: паратиреоидный гормон (ПТГ) и белок, родственный паратиреоидному гормону (ПТГрП), также связываются с ПТГ1R. Хотя PTH, PTHrP и абалопаратид передают сигнал через PTH1R, их нижестоящие сигнальные пути различаются. ПТГ и ПТГрП проявляют сходное сродство к состоянию R^G (GTPγS-чувствительному) PTH1R. Терипаратид (TPTD, т.е. 1–34 PTH) имеет в четыре раза более высокое сродство к состоянию R^0 (GTPγS-нечувствительный), чем PTHrP, что приводит к длительной передаче сигналов цАМФ, индуцируемой TPTD. Напротив, абалопаратид, полученный из ПТГрП(1–34), разработан для повышения стабильности и преодоления таких проблем, как потеря анаболического окна и гиперкальциемия, связанная с использованием ТПТД. Поскольку скорость диссоциации комплекса ПТГрП-ПТГ1Р выше, чем у комплекса ПТГ-ПТГ1Р, остеогенные эффекты ПТГрП сопровождаются меньшей абсорбцией и гиперкальциемией, чем ТПТД. Абалопаратид наследует это относительное преимущество [1,2,3].
Регуляция костного метаболизма
Стимулирование остеогенеза: абалопаратид стимулирует активность остеобластов, увеличивая синтез и отложение костного матрикса, способствуя формированию кости. Остеобласты синтезируют и секретируют компоненты костного матрикса, такие как коллаген и остеокальцин, которые постепенно минерализуются с образованием новой костной ткани. Исследования показывают, что при лечении постменопаузального остеопороза абалопаратид значительно увеличивает минеральную плотность костной ткани (МПК) в таких местах, как бедро, шейка бедра и поясничный отдел позвоночника. Стимулируя экспрессию генов, связанных с остеобластами, он усиливает синтез ключевых белков, таких как остеокальцин и коллаген I типа. Это способствует утолщению трабекул и укреплению кортикального слоя, повышению прочности и качества скелета, одновременно снижая риск переломов [1,2,3].
Ингибирование резорбции костной ткани. Хотя абалопаратид в первую очередь действует как анаболический агент, он также оказывает некоторое ингибирующее действие на резорбцию костной ткани. Он модулирует дифференцировку и активность остеокластов — клеток, ответственных за резорбцию кости, которые растворяют минеральный и органический матрикс кости, высвобождая кислотные вещества и протеолитические ферменты. Абалопаратид может снижать скорость резорбции кости за счет уменьшения дифференцировки клеток-предшественников остеокластов в зрелые остеокласты или сокращения продолжительности жизни зрелых остеокластов. Одновременно он модулирует передачу сигналов между остеобластами и остеокластами, поддерживая динамическое равновесие между образованием и резорбцией кости. Например, он снижает активацию остеокластов и резорбтивную активность за счет уменьшения секретируемого остеобластами рецептора-активатора лиганда ядерного фактора κB (RANKL). В отличие от терипаратида, абалопаратид не увеличивает чрезмерно выработку RANKL, тем самым предотвращая потерю анаболического окна, которая происходит, когда резорбция опережает образование на более поздних стадиях [1,2,3].
Рисунок 1 Модель паратироидного гормона (ПТГ)/терипаратида и ПТГ-родственного пептида (ПТГрП/абалопаратид активирует рецептор паратиреоидного гормона типа 1 (PTH1R)) [4].
Влияние на метаболизм хряща (в исследованиях, связанных с остеоартритом)
Способствует синтезу хрящевого матрикса. Исследования остеоартрита (ОА) показали, что абалопаратид оказывает защитное действие на хрящ. Суставные хондроциты экспрессируют PTH1R, и абалопаратид активирует этот рецептор, стимулируя хондроциты синтезировать компоненты хрящевого матрикса. Например, исследования показывают, что абалопаратид увеличивает экспрессию лубрицина (Prg4), важного белка внеклеточного матрикса в хряще, который имеет решающее значение для поддержания смазки суставов и уменьшения трения. Он также способствует синтезу коллагена типа II, основного компонента хрящевого матрикса, который помогает поддерживать структурную и функциональную целостность хряща. Увеличивая синтез этих компонентов хрящевого матрикса, абалопаратид способствует восстановлению и защите поврежденной хрящевой ткани, замедляя прогрессирование остеоартрита [5]..
Подавление гипертрофии и дегенерации хондроцитов: абалопаратид может подавлять процесс гипертрофической дифференцировки хондроцитов. Во время прогрессирования остеоартрита хондроциты подвергаются гипертрофической дифференцировке, характеризующейся увеличением объема клеток и повышенной экспрессией специфических маркеров гипертрофии, таких как коллаген типа X (Col10). Этот процесс приводит к деградации хрящевого матрикса и дегенерации хряща. Исследования показывают, что лечение абалопаратидом облегчает усиление экспрессии Col10 в хрящевой ткани, одновременно уменьшая количество крупных гипертрофически подобных клеток. Это предполагает, что он может замедлять гипертрофическую дифференцировку хондроцитов, поддерживать нормальный фенотип хондроцитов, тем самым защищая хрящ и замедляя прогрессирование остеоартрита [5]..
Каковы применения абалопаратида?
Лечение остеопороза
Постменопаузальный остеопороз: абалопаратид, селективный агонист рецептора паратиреоидного гормона 1 (PTHR1), показан для лечения остеопороза, особенно у женщин в постменопаузе с риском переломов или не отвечающих на другие методы лечения. Он значительно увеличивает минеральную плотность костной ткани и снижает частоту и риск новых переломов позвонков и непозвоночных переломов у женщин в постменопаузе.
Остеопороз у мужчин: в исследовании Чандлера Х. по остеопорозу у самцов с использованием орхиэктомированных крыс (крысы ORX, модель мужского остеопороза) лечение абалопаратидом привело к большему увеличению МПКТ, измеренному с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и периферической количественной компьютерной томографии (pQCT) на участках, включая все тело, поясничный отдел позвоночника, бедренную кость и большеберцовую кость. Это значительно улучшило трабекулярное образование, объем кости и микроархитектуру без увеличения количества остеокластов. Это предполагает, что абалопаратид имеет потенциальную терапевтическую пользу при мужском остеопорозе [6]..
Лечение посттравматического остеоартрита (ПТОА): после индукции ПТОА коленного сустава посредством операции по дестабилизации медиального мениска (DMM) 16-недельным самцам мышей C57BL/6 ежедневно вводили подкожные инъекции 40 мкг/кг абалопаратида (или физиологического раствора в качестве контроля), начиная с 2 недель после операции в течение 6 недель. Анализ тканей проводили через 8 недель. Результаты показали, что по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор, в группе, получавшей абалопаратид, наблюдалось снижение потери суставного хряща, вызванной DMM, и сохранение ткани поверхностного хряща большеберцовой кости. Иммуногистохимический анализ показал, что лечение абалопаратидом смягчало активацию коллагена типа X (Col10) в хряще, увеличивало экспрессию лубрицина (Prg4) в некальцинированных областях хряща и уменьшало количество крупных гипертрофических клеток. предполагая, что абалопаратид замедляет гипертрофическую дифференцировку и оказывает хондропротекторное действие на ПТОА у мышей, предлагая новую терапевтическую стратегию для ПТОА [5].
Регенерация альвеолярной кости. Резорбция альвеолярной кости после удаления серьезно затрудняет последующее ортодонтическое перемещение зубов (ОТМ) или установку имплантата. Тан Б синтезировал биоразлагаемые, бифункциональные биоактивные наноцветки фосфата кальция (NF), загруженные абалопаратидом (ABL), названные ABL @ NF. Этот материал обладает пористой слоистой структурой, высокой эффективностью инкапсулирования лекарств и превосходной биосовместимостью. Первоначально ABL был высвобожден для рекрутирования стволовых клеток, после чего последовало продолжительное высвобождение Ca⊃2;⁺ и PO₄⊃3;⁻ для межфазной минерализации in situ. Это успешно восстановило морфологически и функционально активную альвеолярную кость без ущерба для ОТМ [7]..
Рефрактерный гипопаратиреоз (ГПТ): Чамседдин Р. сообщил о 39-летней женщине с ятрогенным ГПТ, у которой не удалось достичь нормального уровня кальция в сыворотке, несмотря на высокие дозы витамина D, добавки кальция и инъекции рекомбинантного ПТГ (рПТГ). После подкожного введения абалопаратида через пластырь Simplicity при тщательном мониторинге и индивидуальном дозировании уровень кальция в сыворотке крови оставался стабильным на уровне 9 мг/дл через 2 месяца. К 4 месяцам она поддерживала нормальный уровень кальция в сыворотке крови без эпизодов гипокальциемии, постепенно снижая пероральный прием кальция и витамина D [3]..
Содействие спондилодезу: при ревизионной хирургии шейно-грудного отдела абалопаратид использовался для стимулирования спондилодеза у пациентов с нестабильностью шейного отдела позвоночника в анамнезе и множественными неудачными операциями на шейном отделе позвоночника. Парих С и др. сообщили о 66-летней пациентке, которая начала ежедневное лечение абалопаратидом в дозе 80 мкг через две недели после операции в течение запланированного 12-недельного курса. КТ шейки матки через 3 и 6 месяцев продемонстрировали хорошо заживший шейно-грудной спондилодез без признаков несращения [8]..
Заключение
Клиническое применение абалопаратида сосредоточено на лечении остеопороза. Он показан женщинам в постменопаузе с остеопорозом с высоким риском переломов или не реагирующими на другие методы лечения, значительно увеличивая минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и снижая риск переломов позвонков и непозвоночных. Исследования на животных при остеопорозе у мужчин демонстрируют увеличение МПК во многих местах и улучшение микроархитектоники кости, что указывает на потенциальную терапевтическую ценность. При посттравматическом остеоартрите он уменьшает потерю хряща и подавляет гипертрофию хондроцитов, защищая хрящ. При регенерации альвеолярной кости материалы ABL@NFs, содержащие этот препарат, способствуют регенерации кости, предлагая решение для постортодонтического восстановления кости. Исследования также поддерживают его использование при рефрактерном гипопаратиреозе и содействии спондилодезу.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Бин Т. — научный сотрудник химического факультета Пекинского университета, специализирующийся на наноматериалах и их применении в биомедицинской инженерии. Его работа сосредоточена на разработке и синтезе функциональных наноструктур для адресной доставки лекарств и регенерации тканей. Тан является соавтором множества публикаций в ведущих научных журналах, способствуя развитию наномедицины и регенеративной терапии. Бин Т указан в ссылке на цитирование [7].
