Abaloparatide 3 מ'ג

▎ אבלופרטיד מבנה

▎ אבלופרטיד מחקר

מהו הרקע המחקרי של אבלופרטיד?

אוסטאופורוזיס היא הפרעת שלד מערכתית רב-פקטוריאלית שכיחה המאופיינת במסת עצם נמוכה והידרדרות מיקרו-אדריכלית של רקמת העצם. זה מוביל לשבריריות מוגברת של עצמות ולרגישות לשברים, כאשר שברים בירך ובעמוד השדרה הם השלכות נפוצות. זה משפיע באופן משמעותי על איכות החיים של החולים ומגביר את שיעורי הנכות והתמותה. עם הזדקנות האוכלוסייה העולמית המואצת, שכיחות האוסטאופורוזיס ממשיכה לעלות. ההערכה היא ש-42%-56% מהנשים ו-27%-29% מהגברים מעל גיל 50 יחוו שברים אוסטאופורוטיים, מה שהופך אותו לבעיה דחופה בבריאות הציבור. טיפולי אוסטיאופורוזיס מסורתיים, כגון ביספוספונטים ומאפננים סלקטיביים לאסטרוגן קולטן (SERMs), שומרים בעיקר על צפיפות העצם על ידי עיכוב ספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלסט. עם זאת, היעילות שלהם מוגבלת עבור חולים עם מסת עצם מופחתת מאוד וסיכון גבוה לשברים. למרות שקטע הורמון הפרתירואיד (PTH) 1-34 (teriparatide) היה התרופה האנאבולית הראשונה שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), אך למעשה מגביר את צפיפות העצם ומפחית את הסיכון לשברים, השימוש בו לטווח ארוך נושא מגבלות כולל ספיגת עצם משופרת, היפרקלצמיה וסיכון מוגבר פוטנציאלי לאוסטאוסרקומה.

על רקע זה, הכרחי פיתוח תרופות חדשות המשלבות השפעות אנבוליות חזקות תוך הימנעות מחסרונות אלו. בתור אנלוגי פפטיד הקשור להורמון פארתירואיד (PTHrP), אבלופארטיד שומר על פעילות אנבולית חזקה תוך הפחתת ההשפעה על ספיגת העצם וממזער את תנודות הסידן בסרום, מה שהופך אותו לשימושי לאוסטאופורוזיס.

מהם מנגנוני הפעולה של אבלופרטיד?

אינטראקציה עם קולטן הורמון פארתירואיד 1 (PTH1R)

הפעלה סלקטיבית של הרצפטור: אבאלופרטיד הוא אגוניסט סלקטיבי של הקולטן להורמון פארתירואיד 1 (PTH1R). PTH1R מתבטא באופן נרחב על פני השטח של תאים ברקמות כמו עצם וכליות, וממלא תפקיד מפתח בוויסות חילוף החומרים של העצם. Abaloparatide נקשר באופן ספציפי ל-PTH1R, ומתחיל סדרה של מסלולי איתות תוך תאיים לוויסות חילוף החומרים של העצם. לאחר הקישור, הוא מפעיל אדנילט ציקלאז, ומגביר את ייצור AMP מחזורי תוך תאי (cAMP) כדי לווסת את התפקוד הסלולרי ואת חילוף החומרים ^[1,2].

הבדלים מליגנדים אחרים: הורמון פארתירואיד (PTH) וחלבון הקשור להורמון פארתירואיד (PTHrP) נקשרים גם הם ל-PTH1R. למרות ש-PTH, PTHrP ו-Abaloparatide מאותתים כולם דרך PTH1R, מסלולי האיתות שלהם במורד הזרם שונים. PTH ו-PTHrP מפגינים זיקה דומה למצב R^G (רגיש ל-GTPγS) של PTH1R. ל-Teriparatid (TPTD, כלומר 1-34 PTH) יש זיקה גבוהה פי 4 למצב R^0 (GTPγS-לא רגיש) מאשר ל-PTHrP, וכתוצאה מכך לאיתות cAMP ממושך המושרה על ידי TPTD. לעומת זאת, אבאלופרטיד, המופק מ-PTHrP(1-34), מתוכנן ליציבות משופרת ומתגבר על בעיות כמו אובדן החלון האנאבולי והיפרקלצמיה הקשורה לשימוש ב-TPTD. מכיוון שקצב הניתוק של קומפלקס PTHrP-PTH1R מהיר יותר מזה של קומפלקס PTH-PTH1R, ההשפעות האוסטאוגניות של PTHrP מלוות בפחות ספיגה והיפרקלצמיה מאשר TPTD. אבאלופרטיד יורש את היתרון היחסי הזה ^[1,2,3].

ויסות חילוף החומרים של העצם

קידום אוסטאוגנזה: אבאלופרטיד ממריץ את פעילות האוסטאובלסטים, מגביר את הסינתזה והשקעת מטריצת העצם כדי לקדם את היווצרות העצם. אוסטאובלסטים מסנתזים ומפרישים רכיבי מטריצת עצם כמו קולגן ואוסטאוקלצין, אשר מינרליים בהדרגה ליצירת רקמת עצם חדשה. מחקרים מצביעים על כך שבטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר, אבלופרטיד מגביר באופן משמעותי את צפיפות המינרלים של העצם (BMD) באתרים הכוללים את הירך הכולל, צוואר הירך ועמוד השדרה המותני. על ידי גירוי הביטוי של גנים הקשורים לאוסטאובלסט, הוא מגביר את הסינתזה של חלבוני מפתח כגון אוסטאוקלצין וקולגן מסוג I. זה מקדם עיבוי טרבקולרי וחיזוק קליפת המוח, משפר את חוזק ואיכות השלד תוך הפחתת הסיכון לשברים ^[1,2,3].

עיכוב של ספיגת עצם: בעוד ש-Abaloparatide פועל בעיקר כחומר אנבולי, הוא גם מפגין כמה השפעות מעכבות על ספיגת העצם. הוא מווסת את ההתמיינות והפעילות של אוסטאוקלסטים - תאים האחראים על ספיגת העצם הממיסים מינרלים עצם ומטריצה ​​אורגנית על ידי שחרור חומרים חומציים ואנזימים פרוטאוליטיים. Abaloparatide עשוי להפחית את שיעורי ספיגת העצם על ידי הפחתת ההתמיינות של תאי קודמים של אוסטאוקלסטים לאוסטאוקלסטים בוגרים או קיצור תוחלת החיים של אוסטאוקלסטים בוגרים. במקביל, הוא מווסת איתות בין אוסטאובלסטים לאוסטאוקלסטים, שומר על שיווי המשקל הדינמי בין היווצרות עצם וספיגה. לדוגמה, הוא מפחית את ההפעלה של אוסטאוקלסטים ופעילות resorptive על ידי הפחתת הקולטן המופרש על ידי אוסטאובלסט של ליגנד גורם גרעיני κB (RANKL). בניגוד ל-teriparatide, abaloparatide אינו מגביר יתר על המידה את ייצור RANKL, ובכך מונע אובדן של החלון האנאבולי המתרחש כאשר הספיגה עוקפת את היווצרות בשלבים מאוחרים יותר ^[1,2,3].

איור 1 מודל של הורמון פארתירואיד (PTH)/טריפארטיד ופפטיד הקשור ל-PTH (הפעלת PTHrP/abaloparatide של קולטן הורמון פארתירואיד מסוג 1 (PTH1R)) ^[4].

השפעות על מטבוליזם של סחוס (במחקרים הקשורים לאוסטאוארתריטיס)

מקדם סינתזת מטריצת סחוס: מחקרים בדלקת מפרקים ניוונית (OA) הוכיחו כי אבאלופרטיד משפיע על הסחוס. כונדרוציטים מפרקיים מבטאים PTH1R, ו-Abaloparatide מפעיל את הקולטן הזה, וממריץ את הכונדרוציטים לסנתז רכיבים של מטריצת הסחוס. לדוגמה, מחקרים מצביעים על כך ש-Abaloparatide מגביר את ביטוי הלובריצין (Prg4), חלבון מטריקס חוץ-תאי חשוב בסחוס שהוא חיוני לשמירה על שימון המפרק והפחתת החיכוך. זה גם מקדם סינתזה של קולגן מסוג II, המרכיב העיקרי של מטריצת הסחוס, המסייע בשמירה על שלמות המבנית והתפקודית של הסחוס. על ידי הגברת הסינתזה של מרכיבי מטריצת הסחוס הללו, Abaloparatide מסייע בתיקון והגנה על רקמת סחוס פגומה, ומאט את התקדמות דלקת מפרקים ניוונית ^[5].

עיכוב היפרטרופיה וניוון של כונדרוציטים: Abaloparatide יכול לדכא את תהליך ההתמיינות ההיפרטרופית של כונדרוציטים. במהלך התקדמות דלקת מפרקים ניוונית, כונדרוציטים עוברים התמיינות היפרטרופית, המאופיינת בנפח תאים מוגבר ובביטוי מוגבר של סמני היפרטרופיה ספציפיים כגון קולגן מסוג X (Col10). תהליך זה מוביל לפירוק מטריצת הסחוס ולניוון הסחוס. מחקרים מצביעים על כך שטיפול ב-Abaloparatide מקל על וויסות העל של ביטוי Col10 ברקמת הסחוס תוך הפחתת מספר התאים הגדולים דמויי היפרטרופיה. זה מצביע על כך שהוא יכול להאט את ההתמיינות ההיפרטרופית של כונדרוציטים, לשמור על הפנוטיפ הנורמלי של הכונדרוציטים, ובכך להגן על הסחוס ולעכב את התקדמות דלקת מפרקים ניוונית ^[5].

מהן היישומים של Abaloparatide?

טיפול באוסטיאופורוזיס

אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר: Abaloparatide, אגוניסט סלקטיבי של הקולטן להורמון פארתירואיד 1 (PTHR1), מיועד לטיפול באוסטיאופורוזיס, במיוחד בנשים לאחר גיל המעבר בסיכון לשברים או שאינן מגיבות לטיפולים אחרים. זה מגביר באופן משמעותי את צפיפות המינרלים של העצם ומפחית את השכיחות והסיכון לשברים חדשים בחוליות ולא חוליות בנשים לאחר גיל המעבר.

אוסטאופורוזיס אצל גברים: במחקר של צ'נדלר H על אוסטאופורוזיס זכר באמצעות חולדות שעברו סחלב (חולדות ORX, מודל אוסטאופורוזיס זכר), הטיפול באבלופרטיד הביא לעלייה גדולה יותר ב-BMD שנמדדה על ידי ספיגה דו-אנרגטית של קרני רנטגן (DXA) ואתרים היקפיים הכוללים את ה-QCT. גוף, עמוד שדרה מותני, עצם הירך והשוק. זה שיפר באופן משמעותי את היווצרות הטרבקולרית, נפח העצם והמיקרו-ארכיטקטורה מבלי להגדיל את מספר האוסטאוקלסטים. זה מצביע על כך ש-Abaloparatide טומן בחובו יתרונות טיפוליים פוטנציאליים לאוסטאופורוזיס אצל גברים ^[6].

טיפול בפוסט טראומטי של דלקת מפרקים ניוונית (PTOA): לאחר השראת PTOA בברך באמצעות ניתוח חוסר יציבות של המניסקוס המדיאלי (DMM) בעכברי זכר C57BL/6 בני 16 שבועות, ניתנו זריקות תת עוריות יומיות של 40 מיקרוגרם/ק'ג Abaloparatide (או מי מלח כביקורת) לאחר שבועיים-שבועיים לאחר שבועיים. ניתוח רקמות בוצע לאחר 8 שבועות. התוצאות הראו שבהשוואה לקבוצה שטופלה בתמיסת מלח, הקבוצה שטופלה ב-Abaloparatide הראתה אובדן סחוס מפרקי מופחת שנגרם כתוצאה מ-DMM ושמורה רקמת סחוס משטח השוקה. ניתוח אימונוהיסטוכימי גילה שטיפול ב- Abaloparatide הפחית את הוויסות של קולגן מסוג X (Col10) בסחוס, הגביר את ביטוי הלובריצין (Prg4) באזורי סחוס לא מסויידים והפחית את מספר התאים ההיפרטרופיים הגדולים. מה שמציע כי Abaloparatide מאט את ההתמיינות ההיפרטרופית ומפעיל אפקט מגן כונדרו ב-PTOA של עכברים, ומציע אסטרטגיה טיפולית חדשה עבור PTOA ^[5].

התחדשות עצם מכתשית: ספיגת עצם מכתשית לאחר חילוץ מעכבת מאוד את תנועת השיניים האורתודונטית (OTM) או הנחת השתל. Tan B סונתז מתכלה ביולוגית, דו-פונקציונלית ביו-אקטיבית של סידן פוספט ננופריחת (NFs) עמוסות ב-Abaloparatide (ABL), המכונות ABL@NFs. חומר זה מציג מבנה שכבות נקבובי, יעילות גבוהה של כיבוש תרופות ותאימות ביולוגית מעולה. ABL שוחרר בתחילה לגיוס תאי גזע, ואחריו שחרור ממושך של Ca⊃2;⁺ ו-PO₄⊃3;⁻ למינרליזציה של אינטר-פנים באתר. זה שיקם בהצלחה עצם מכתשית פעילה מורפולוגית ופונקציונלית מבלי להתפשר על OTM ^[7].

היפופאראתירואידיזם עקשן (HPT): Chamseddin R דיווחה על נקבה בת 39 עם HPT iatrogenic שלא הצליחה להשיג רמות סידן תקינות בסרום למרות מינון גבוה של ויטמין D, תוספי סידן וזריקות PTH רקומביננטיות (rPTH). לאחר מתן תת עורי של אבלופארטיד באמצעות מדבקת Simplicity עם ניטור צמוד ומינון אישי, הסידן שלה בסרום נשאר יציב ב-9 מ'ג/ד'ל לאחר חודשיים. לאחר 4 חודשים, היא שמרה על סידן תקין בסרום ללא התקפי היפוקלצמיה תוך הפחתה הדרגתית של תוספי סידן וויטמין D דרך הפה ^[3].

קידום היתוך עמוד השדרה: בניתוחי תיקון צוואר הרחם-חזה, נעשה שימוש באבלופרטיד לקידום איחוי עמוד השדרה בחולים עם היסטוריה של אי יציבות צווארית וניתוחי צוואר הרחם כושלים רבים. פאריך ס ואח'. דיווחה על מטופלת בת 66 שהחלה טיפול יומי של 80 מק'ג Abaloparatide שבועיים לאחר הניתוח לקורס מתוכנן של 12 שבועות. סריקות CT צוואר הרחם לאחר 3 ו-6 חודשים הדגימו איחוי צוואר הרחם-חזה שהחלים היטב ללא סימנים של אי-איחוד ^[8].

מַסְקָנָה

היישום הקליני של Abaloparatide מתמקד בטיפול באוסטיאופורוזיס. התרופה מיועדת לנשים לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס בסיכון גבוה לשברים או שאינם מגיבים לטיפולים אחרים, מה שמגדיל באופן משמעותי את צפיפות המינרלים של העצם (BMD) ומפחית את הסיכון לשברים בחוליות ולא חוליות. עבור אוסטאופורוזיס אצל גברים, מחקרים בבעלי חיים מדגימים BMD מוגבר במספר אתרים ושיפור מיקרו-ארכיטקטורת העצם, מה שמצביע על ערך טיפולי פוטנציאלי. בדלקת מפרקים ניוונית פוסט טראומטית, היא מפחיתה את אובדן הסחוס ומעכבת היפרטרופיה של כונדרוציטים כדי להגן על הסחוס. בהתחדשות עצם המכתשית, חומרי ABL@NFs הטעונים בתרופה זו מקדמים את התחדשות העצם, ומציעים פתרון לתיקון עצם לאחר אורתודונטי. מחקרים תומכים גם בשימוש בו בהיפופאראתירואידיזם עקשן ובקידום איחוי עמוד השדרה.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

בין טי הוא חוקר במחלקה לכימיה, אוניברסיטת פקין, המתמחה בננו-חומרים ויישומים שלהם בהנדסה ביו-רפואית. עבודתו מתמקדת בתכנון ובסינתזה של ננו-מבנים פונקציונליים לאספקת תרופות ממוקדת והתחדשות רקמות. Tan היה שותף בכתיבת פרסומים רבים בכתבי עת מדעיים מובילים, שתרם להתקדמות בננו-רפואה וטיפולים רגנרטיביים. בן ת' רשום בהפניה לציטוט [7].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Shirley M. Abaloparatide: אישור גלובלי ראשון. סמים 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Abaloparatide: אפשרות תרופתית חדשה לאוסטאופורוזיס. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Abstract #1407986: Abaloparatide Administration Through the Simplicity Patch: A Therapeutic Option for Refractory Hypoparathyroidism Post-thyroidectomy. תרגול אנדוקריני 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. אבאלופרטיד ועמוד השדרה: סקירה נרטיבית. התערבויות קליניות בהזדקנות 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Abaloparatide כטיפול חדשני לאוסטאוארתריטיס פוסט-טראומטית. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Abaloparatide, אנלוגי PTHrP אוסטאונבולי חדשני, מגביר את מסת העצם והארכיטקטורה של קליפת המוח והטרבקולרית בחולדות שעברו אורכיאקטום על ידי הגברת היווצרות העצם מבלי להגביר את ספיגת העצם. עצם 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R, et al. ננופרחים מתכלים עם Abaloparatide Spatiotemporal ניהול של התחדשות פונקציונלית של עצם Alveolar. מכתבי ננו 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 שימוש חדש ב-Abaloparatide להגברת היתוך עמוד השדרה בחולה העובר ניתוח לתיקון צוואר הרחם. Journal of the Endocrine Society 2020; 4(תוספת_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.