|
1 ኪት (10 ቪልስ)
| ብዛት፡ | |
|---|---|
▎ የአባሎፓራታይድ መዋቅር
ምንጭ፡ ፐብኬም |
ቅደም ተከተል፡ AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA ሞለኪውላር ፎርሙላ፡ C 174H 300N 56O49 ሞለኪውላዊ ክብደት: 3961 ግ / ሞል CAS ቁጥር፡ 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 ተመሳሳይ ቃላት፡ ቲምሎስ; BA058; BIM-44058 |
▎ የአባሎፓራታይድ ምርምር
የአባሎፓራታይድ ምርምር ዳራ ምንድን ነው?
ኦስቲዮፖሮሲስ በዝቅተኛ የአጥንት ክብደት እና በአጥንት ሕብረ ሕዋሳት ማይክሮአርክቴክቸር መበላሸት የሚታወቅ የተለመደ ሁለገብ የስርዓተ-አጥንት ችግር ነው። ይህ ወደ አጥንት ስብራት እና ለስብራት ተጋላጭነት ይጨምራል ፣የሂፕ እና የአከርካሪ ስብራት የተለመዱ ውጤቶች ናቸው። በታካሚዎች የህይወት ጥራት ላይ ከፍተኛ ተጽዕኖ ያሳድራል እናም የአካል ጉዳት እና የሞት መጠን ይጨምራል። የአለም አቀፋዊ የእርጅና ህዝቦች ቁጥር እየጨመረ በሄደ ቁጥር ኦስቲዮፖሮሲስ በሽታ መከሰቱ እየጨመረ ይሄዳል. ከ 42% -56% ሴቶች እና 27% -29% ከ 50 አመት በላይ የሆናቸው ወንዶች ኦስቲዮፖሮቲክ ስብራት እንደሚገጥማቸው ይገመታል, ይህም አስቸኳይ የህዝብ ጤና ጉዳይ ያደርገዋል. እንደ bisphosphonates እና Selective Estrogen receptor modulators (SERMs) ያሉ ባህላዊ የአጥንት ህክምናዎች በዋናነት የአጥንት እፍጋትን የሚጠብቁት ኦስቲኦክላስት መካከለኛ የሆነ የአጥንት መፈጠርን በመከልከል ነው። ሆኖም ግን, ውጤታማነታቸው በጣም የተቀነሰ የአጥንት ክብደት እና ከፍተኛ ስብራት ላላቸው ታካሚዎች የተገደበ ነው. ምንም እንኳን ፓራቲሮይድ ሆርሞን (PTH) 1-34 ቁርጥራጭ (ቴሪፓራታይድ) በዩኤስ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) የፀደቀው የመጀመሪያው አናቦሊክ ወኪል ቢሆንም የአጥንት እፍጋትን ውጤታማ በሆነ መንገድ በመጨመር እና ስብራትን በመቀነስ የረጅም ጊዜ አጠቃቀሙ የተሻሻለ የአጥንት መመረዝ ፣ hypercalcemia እና የአጥንት osteosarcoma የመጋለጥ እድልን ጨምሮ ውስንነቶች አሉት።
ከዚህ ዳራ አንጻር፣ እነዚህን ድክመቶች በማስወገድ ኃይለኛ አናቦሊክ ውጤቶችን የሚያጣምሩ አዳዲስ መድኃኒቶችን ማዘጋጀት አስፈላጊ ነው። እንደ ፓራቲሮይድ ሆርሞን-ተዛማጅ peptide (PTHrP) አናሎግ ፣ abaloparatide ጠንካራ አናቦሊክ እንቅስቃሴን ይይዛል ፣ በአጥንት መነቃቃት ላይ ያለውን ተፅእኖ በመቀነስ እና የሴረም ካልሲየም መዋዠቅን በመቀነስ ለአጥንት በሽታ ጠቃሚ ያደርገዋል።
ለአባሎፓራታይድ የድርጊት ዘዴዎች ምንድ ናቸው?
ከፓራቲሮይድ ሆርሞን ተቀባይ 1 (PTH1R) ጋር መስተጋብር
ተቀባይ መራጭ ገቢር፡ Abaloparatide የፓራቲሮይድ ሆርሞን ተቀባይ 1 (PTH1R) መራጭ agonist ነው። PTH1R የአጥንትን ሜታቦሊዝምን በመቆጣጠር ረገድ ቁልፍ ሚና በመጫወት እንደ አጥንት እና ኩላሊት ባሉ ሕብረ ሕዋሳት ውስጥ ባሉ ሕዋሳት ላይ በሰፊው ይገለጻል። Abaloparatide በተለይ ከ PTH1R ጋር ይገናኛል፣ ይህም የአጥንት ሜታቦሊዝምን ለመቆጣጠር ተከታታይ የውስጠ-ህዋስ ምልክቶችን ይጀምራል። በማያያዝ ጊዜ, Adenylate cyclase ን ያንቀሳቅሰዋል, ሴሉላር ተግባርን እና ሜታቦሊዝምን ለማሻሻል የ intracellular cyclic AMP (cAMP) ምርትን ይጨምራል [1,2].
ከሌሎች ጅማቶች መካከል ያለው ልዩነት፡ ፓራቲሮይድ ሆርሞን (PTH) እና ከፓራቲሮይድ ሆርሞን ጋር የተያያዘ ፕሮቲን (PTHrP) ከ PTH1R ጋርም ይገናኛሉ። ምንም እንኳን PTH፣ PTHrP እና Abaloparatide ሁሉም በPTH1R በኩል ምልክት ቢያደርጉም፣ የታችኛው ተፋሰስ ምልክት መንገዶቻቸው ይለያያሉ። PTH እና PTHrP ለ R^G (GTPγS-sensitive) የPTH1R ሁኔታ ተመሳሳይ ዝምድናዎችን ያሳያሉ። ቴሪፓራቲድ (TPTD፣ ማለትም፣ 1-34 PTH) ለ R^0 (GTPγS-insensitive) ሁኔታ ከፒቲኤችአርፒ በአራት እጥፍ ከፍ ያለ ቅርርብ አለው፣ በዚህም ምክንያት በ TPTD የተራዘመ የ CAMP ምልክትን ያስከትላል። በአንጻሩ ከPTHrP(1-34) የተገኘ abaloparatide ለተሻሻለ መረጋጋት የተነደፈ እና እንደ አናቦሊክ መስኮት መጥፋት እና ከቲፒቲዲ አጠቃቀም ጋር ተያይዞ ሃይፐርካልሲሚያ ያሉ ችግሮችን ያሸንፋል። የ PTHrP-PTH1R ውስብስብ መለያየት ፍጥነት ከ PTH-PTH1R ውስብስብ ፍጥነት የበለጠ ፈጣን ስለሆነ ፣ የ PTHrP ኦስቲዮጅካዊ ተፅእኖዎች ከ TPTD ያነሰ የመጠጣት እና hypercalcemia ናቸው ። አባሎፓራታይድ ይህንን አንጻራዊ ጥቅም ይወርሳል [1፣2፣3].
የአጥንት ሜታቦሊዝም ደንብ
ኦስቲዮጄኔሲስን ማስተዋወቅ፡ Abaloparatide የአጥንት መፈጠርን ለማበረታታት የአጥንት ማትሪክስ ውህደትን እና ክምችትን በመጨመር ኦስቲዮብላስት እንቅስቃሴን ያበረታታል። ኦስቲዮብላስትስ እንደ ኮላጅን እና ኦስቲኦካልሲን ያሉ የአጥንት ማትሪክስ ክፍሎችን በማዋሃድ እና ሚስጥራዊ ያደርገዋል። ጥናቶች እንደሚያመለክቱት ከድህረ ማረጥ በኋላ ኦስቲዮፖሮሲስን በማከም ውስጥ, abaloparatide የአጠቃላይ ዳሌ, የጭን አንገት እና የአከርካሪ አጥንትን ጨምሮ የአጥንት ማዕድን ጥግግት (BMD) በከፍተኛ ሁኔታ ይጨምራል. ከ osteoblast ጋር የተገናኙ ጂኖች መግለጫን በማነቃቃት እንደ ኦስቲኦካልሲን እና ዓይነት I collagen ያሉ ቁልፍ ፕሮቲኖችን ውህደት ያሻሽላል። ይህ ትራቢኩላር ውፍረትን እና ኮርቲካል ማጠናከሪያን ያበረታታል፣ የአጥንት ጥንካሬን እና ጥራትን ያሳድጋል እንዲሁም የስብራት አደጋን ይቀንሳል [1,2,3].
የአጥንትን መልሶ ማቋቋም መከልከል፡ Abaloparatide በዋነኝነት እንደ አናቦሊክ ወኪል ሆኖ ሲሰራ፣ በአጥንት መነቃቃት ላይ አንዳንድ የመከላከያ ውጤቶችንም ያሳያል። የአሲድ ንጥረ ነገሮችን እና ፕሮቲዮቲክ ኢንዛይሞችን በማውጣት የአጥንት ማዕድን እና ኦርጋኒክ ማትሪክስ የሚሟሟት ኦስቲኦክራስቶችን ልዩነት እና እንቅስቃሴን ያስተካክላል - ለአጥንት መነቃቃት ተጠያቂ የሆኑ ሴሎች። አባሎፓራታይድ የኦስቲኦክላስት ቅድመ ህዋሶችን ወደ ብስለት ኦስቲኦክራስቶች በመቀነስ ወይም የበሰሉ ኦስቲኦክራስቶችን እድሜ በማሳጠር የአጥንት መነቃቃትን መጠን ሊቀንስ ይችላል። በተመሳሳይ ጊዜ፣ በኦስቲዮብላስት እና በ osteoclasts መካከል ያለውን ምልክት ያስተካክላል፣ ይህም በአጥንት መፈጠር እና እንደገና መመለስ መካከል ያለውን ተለዋዋጭ ሚዛን ይጠብቃል። ለምሳሌ፣ ኦስቲዮብላስት ሚስጥራዊ የሆነ የኑክሌር ፋክተር κB ligand (RANKL) ተቀባይ ተቀባይ ተቀባይን በመቀነስ ኦስቲኦክላስት ገቢርን እና ሪሰርፕቲቭ እንቅስቃሴን ይቀንሳል። ከቴሪፓራታይድ በተለየ፣ abaloparatide የ RANKL ምርትን ከመጠን በላይ አይጨምርም ፣በዚህም በኋለኞቹ ደረጃዎች ውስጥ resorption በሚፈጠርበት ጊዜ የሚከሰተውን አናቦሊክ መስኮት መጥፋትን ይከላከላል [1,2,3].
ምስል 1 የፓራቲሮይድ ሆርሞን ሞዴል (PTH) / ቴሪፓራታይድ እና ከፒቲኤች ጋር የተያያዘ peptide (PTHrP/abaloparatide activation of parathyroid hormone type 1 receptor (PTH1R)) [4].
በ cartilage ሜታቦሊዝም ላይ ተጽእኖዎች (በአርትሮሲስ-ተያያዥ ጥናቶች)
የ cartilage ማትሪክስ ውህደትን ያበረታታል፡ በአርትሮሲስ (OA) ላይ የተደረጉ ጥናቶች አባሎፓራታይድ በ cartilage ላይ የመከላከያ ውጤት እንዳለው አረጋግጠዋል። Articular chondrocytes PTH1R ን ይገልፃሉ, እና Abaloparatide ይህንን ተቀባይ ያንቀሳቅሰዋል, ይህም የ cartilage ማትሪክስ ክፍሎችን ለማዋሃድ chondrocytes ያበረታታል. ለምሳሌ፣ ጥናቶች እንደሚያመለክቱት Abaloparatide Lubricin (Prg4) አገላለፅን ይጨምራል፣ በ cartilage ውስጥ የሚገኝ አስፈላጊ ከሴሉላር ማትሪክስ ፕሮቲን የጋራ ቅባትን ለመጠበቅ እና ግጭትን ለመቀነስ ወሳኝ ነው። እንዲሁም የ cartilage ማትሪክስ ዋና አካል የሆነውን የ II ኮላጅን ውህደትን ያበረታታል ፣ ይህም የ cartilage መዋቅራዊ እና ተግባራዊ ታማኝነትን ለመጠበቅ ይረዳል። የእነዚህ የ cartilage ማትሪክስ ክፍሎች ውህደት በመጨመር Abaloparatide የተጎዱ የ cartilage ቲሹዎችን ለመጠገን እና ለመጠበቅ ይረዳል ፣ የአርትራይተስ እድገትን ይቀንሳል [5].
የ chondrocyte hypertrophy እና መበስበስን መከልከል: Abaloparatide የ chondrocytes hypertrophic ልዩነት ሂደትን ያስወግዳል። በአርትሮሲስ እድገት ወቅት, chondrocytes በሴል መጠን መጨመር እና እንደ X collagen (Col10) ያሉ የተወሰኑ የደም-ግፊት ምልክቶችን ከፍ በማድረግ በመግለጽ hypertrophic ልዩነት ይደረግባቸዋል. ይህ ሂደት የ cartilage ማትሪክስ እና የ cartilage መበስበስን ወደ መበስበስ ያመራል. ጥናቶች እንደሚያመለክቱት የአባሎፓራታይድ ህክምና የ Col10 አገላለጽ በ cartilage ቲሹ ውስጥ ያለውን ንፅፅር በማቃለል ትልቅ ሃይፐርትሮፊክ መሰል ህዋሶችን ይቀንሳል። ይህ የሚያሳየው የ chondrocyte hypertrophic ልዩነት እንዲቀንስ፣ መደበኛውን የ chondrocyte phenotype እንዲቆይ፣ በዚህም የ cartilageን መከላከል እና የአርትሮሲስ እድገት እንዲዘገይ ያደርጋል [5].
የአባሎፓራታይድ ማመልከቻዎች ምንድ ናቸው?
ኦስቲዮፖሮሲስ ሕክምና
የድህረ ማረጥ ኦስቲዮፖሮሲስ፡ Abaloparatide፣ የፓራቲሮይድ ሆርሞን ተቀባይ 1 (PTHR1) መራጭ agonist ኦስቲዮፖሮሲስን ለማከም ይጠቁማል፣ በተለይም ከወር አበባ በኋላ ባሉት ሴቶች ላይ ስብራት አደጋ ላይ ያሉ ወይም ለሌሎች ሕክምናዎች ምላሽ የማይሰጥ። የአጥንት ማዕድን ጥግግት በከፍተኛ ሁኔታ ይጨምራል እና ከማረጥ በኋላ ሴቶች ላይ አዲስ vertebral እና ያልሆኑ vertebral ስብራት ክስተት እና ስጋት ይቀንሳል.
ወንድ ኦስቲዮፖሮሲስ፡ በወንድ ኦስቲዮፖሮሲስ ላይ በቻንድለር ኤች ባደረገው ጥናት ኦርኪዲኬሚዝድ አይጦችን (ORX አይጦችን፣ ወንድ ኦስቲዮፖሮሲስን ሞዴል) በመጠቀም የአባሎፓራታይድ ሕክምና በቢኤምዲ በሁለት-ኢነርጂ ኤክስ ሬይ absorptiometry (DXA) እና በፔሪፈርል ኳንቲቲቲቭ (ከሉሲት እስከ አጠቃላይ ስፒናግራፊን ጨምሮ) በ BMD ውስጥ ከፍተኛ ጭማሪ አስገኝቷል። femur, እና tibia. የኦስቲዮክላስት ቁጥሮችን ሳይጨምር ትራቤኩላር አሠራርን፣ የአጥንትን መጠን እና ማይክሮአርክቴክቸርን በእጅጉ አሻሽሏል። ይህ የሚያመለክተው Abaloparatide ለወንድ ኦስቲዮፖሮሲስ ሊሆኑ የሚችሉ የሕክምና ጥቅሞችን እንደሚይዝ ያሳያል [6].
የድህረ-አሰቃቂ የአርትራይተስ (PTOA) ሕክምና፡ ከጉልበት PTOA ኢንዳክሽን በኋላ በ medial meniscus destabilization (DMM) ቀዶ ጥገና በ16-ሳምንት ወንድ C57BL/6 አይጦች ላይ፣ በየቀኑ ከቆዳ በታች 40 μg/kg Abaloparatide (ወይም ጨዋማ እንደ ቁጥጥር) ከ6 ሳምንታት በኋላ ተሰጥቷል። የሕብረ ሕዋሳት ትንተና በ 8 ሳምንታት ውስጥ ተከናውኗል. ውጤቶቹ እንደሚያሳዩት ከጨው-ታከመው ቡድን ጋር ሲነጻጸር በአባሎፓራታይድ የታከመው ቡድን በዲኤምኤም የሚመነጨውን የ articular cartilage መጥፋት እና የተጠበቁ የቲቢየም የ cartilage ቲሹዎች መቀነስ አሳይቷል. Immunohistochemical ትንታኔ እንደሚያሳየው የአባሎፓራታይድ ሕክምና በ cartilage ውስጥ ያለውን ዓይነት X collagen (Col10) መጨመርን በመቀነሱ፣ የሉብሪሲን (Prg4) ካልሲፋይድ የ cartilage አካባቢዎች ላይ የጨመረ እና የትላልቅ hypertrophic ህዋሶችን ቁጥር እንዲቀንስ አድርጓል። Abaloparatide hypertrophic ልዩነትን እንደሚያዘገይ እና በመዳፊት PTOA ላይ የ chondroprotective ተጽእኖ እንደሚያሳድር በመጥቀስ ለ PTOA አዲስ የሕክምና ስትራቴጂ ያቀርባል [5].
አልቪዮላር አጥንት እድሳት፡- ከወጣ በኋላ የአልቮላር አጥንት መለቀቅ የሚቀጥለውን የአጥንት ጥርስ እንቅስቃሴ (OTM) ወይም የመትከል ቦታን በእጅጉ ይገድባል። ታን ቢ የተቀናበረ ባዮዳዳራዳብል፣ ባለሁለት ተግባር ባዮአክቲቭ ካልሲየም ፎስፌት ናኖብሎሶምስ (ኤንኤፍኤስ) በአባሎፓራታይድ (ABL) የተጫነ፣ ABL@NFs ይባላል። ይህ ቁሳቁስ ባለ ቀዳዳ የተሸፈነ መዋቅርን፣ ከፍተኛ የመድኃኒት ሽፋን ቅልጥፍናን እና እጅግ በጣም ጥሩ ባዮኬሚካላዊነትን ያሳያል። ኤቢኤል በመጀመሪያ የተለቀቀው ግንድ ሴሎችን ለመቅጠር ሲሆን በመቀጠልም Ca⊃2;⁺ እና PO₄⊃3;⁻ በየቦታው ኢንተርፌሻል ሚነራላይዜሽን ቀጣይነት ያለው መለቀቅ ተደረገ። ይህ ኦቲኤም ( ሳይጎዳው በስነ-ቅርጽ እና በተግባራዊ ንቁ የሆነ የአልቮላር አጥንት በተሳካ ሁኔታ ወደነበረበት ተመልሷል። ኦቲኤም) .
Refractory Hypoparathyroidism (HPT)፡ ቻምሰዲን አር የ39 ዓመቷ ሴት iatrogenic HPT ከፍተኛ መጠን ያለው የቫይታሚን ዲ፣ የካልሲየም ተጨማሪዎች እና የፒኤችኤች (rPTH) መርፌዎች ቢሰጥም መደበኛውን የሴረም ካልሲየም መጠን ማግኘት ተስኗት ቀርታለች። ከቆዳ በታች የአባሎፓራታይድ አስተዳደርን በSimplicity patch በኩል በቅርብ ክትትል እና ግላዊ መጠን ካደረገ በኋላ፣ የሴረም ካልሲየም ከ2 ወር በኋላ በ9 mg/dL የተረጋጋ ሆኖ ቆይቷል። በ 4 ወራት ውስጥ, መደበኛውን የሴረም ካልሲየም ያለ hypocalcemia ክፍሎች ጠብቃለች እና ቀስ በቀስ የአፍ ውስጥ ካልሲየም እና የቫይታሚን ዲ ተጨማሪዎችን እየቀነሰች [3].
የአከርካሪ አጥንት ውህደትን ማሳደግ፡- በሰርቪካል-የደረት ማሻሻያ ቀዶ ጥገና፣ abaloparatide የማኅጸን አንገት አለመረጋጋት ታሪክ ባለባቸው እና ብዙ ያልተሳኩ የማኅጸን ቀዶ ሕክምናዎች ባለባቸው ሕመምተኞች የአከርካሪ አጥንት ውህደትን ለማበረታታት ጥቅም ላይ ውሏል። Parikh S et al. በቀን 80 mcg የአባሎፓራታይድ ሕክምና ከሁለት ሳምንት በኋላ ለታቀደው የ12-ሳምንት ኮርስ የጀመረች የ66 ዓመቷ ሴት ታካሚ ሪፖርት አድርጋለች። የማኅጸን ሲቲ ስካን በ 3 እና 6 ወራት ውስጥ በጥሩ ሁኔታ የዳነ የማኅጸን-ደረቅ ውሕደትን ያለምንም ውህደት አሳይቷል [8].
መደምደሚያ
የአባሎፓራታይድ ክሊኒካዊ አተገባበር በኦስቲዮፖሮሲስ ሕክምና ላይ ያተኩራል. ኦስቲዮፖሮሲስ ላለባቸው ድህረ ማረጥ ላላቸው ሴቶች ይገለጻል ከፍተኛ ስብራት ወይም ለሌሎች ሕክምናዎች ምላሽ የማይሰጥ, የአጥንት ማዕድን እፍጋት (BMD) በከፍተኛ ሁኔታ ይጨምራል እና የአከርካሪ አጥንት እና የጀርባ አጥንት ያልሆኑ ስብራት አደጋን ይቀንሳል. ለወንድ ኦስቲዮፖሮሲስ፣ የእንስሳት ጥናቶች ቢኤምዲ በበርካታ ቦታዎች መጨመሩን እና የአጥንት ማይክሮአርክቴክቸር መሻሻሎችን ያሳያሉ፣ ይህም የሕክምና ጠቀሜታን ያሳያል። በድህረ-አሰቃቂ የአርትሮሲስ በሽታ, የ cartilage መጥፋትን ይቀንሳል እና የ cartilage ን ለመከላከል የ chondrocyte hypertrophyን ይከላከላል. በአልቮላር አጥንት እድሳት ውስጥ, በዚህ መድሃኒት የተጫኑ ABL@NFs ቁሳቁሶች የአጥንት እድሳትን ያበረታታሉ, ለድህረ-ኦርቶዶቲክ አጥንት ጥገና መፍትሄ ይሰጣሉ. ምርምር ደግሞ refractory hypoparathyroidism እና የአከርካሪ ፊውዥን ማስተዋወቅ ውስጥ ጥቅም ላይ ይደግፋል.
ስለ ደራሲው
ከላይ የተጠቀሱት ማቴሪያሎች ሁሉም በCocer Peptides የተመረመሩ፣ የተስተካከሉ እና የተጠናቀሩ ናቸው።
ሳይንሳዊ ጆርናል ደራሲ
ቢን ቲ በፔኪንግ ዩኒቨርሲቲ የኬሚስትሪ ዲፓርትመንት ተመራማሪ ሲሆን በናኖ ማቴሪያሎች እና በባዮሜዲካል ምህንድስና አፕሊኬሽኖቻቸው ላይ ያተኮረ ነው። የእሱ ስራ ለታለመ መድሃኒት አሰጣጥ እና የቲሹ እድሳት ተግባራዊ የሆኑ ናኖስትራክቸሮችን ዲዛይን እና ውህደት ላይ ያተኩራል. ታን በናኖሜዲኪን እና በመልሶ ማቋቋም ሕክምናዎች ውስጥ ለሚደረጉ እድገቶች አስተዋፅዖ በማድረግ በሳይንሳዊ መጽሔቶች ውስጥ ብዙ ህትመቶችን አዘጋጅቷል። ቢን ቲ በማጣቀሻው ውስጥ ተዘርዝሯል [7].
