Abaloparatidas 3 mg

▎ Abaloparatido struktūra

▎ Abaloparatido tyrimai

Koks yra abaloparatido tyrimų pagrindas?

Osteoporozė yra dažna daugiafaktorinė sisteminė skeleto liga, kuriai būdinga maža kaulų masė ir kaulinio audinio mikroarchitektūrinis pablogėjimas. Tai padidina kaulų trapumą ir jautrumą lūžiams, o klubo ir stuburo lūžiai yra dažnos pasekmės. Tai labai pablogina pacientų gyvenimo kokybę ir padidina neįgalumo bei mirtingumo rodiklius. Spartėjant pasaulio gyventojų senėjimui, sergamumas osteoporoze ir toliau didėja. Apskaičiuota, kad 42–56 % moterų ir 27–29 % vyresnių nei 50 metų vyrų patirs osteoporozinius lūžius, todėl tai yra neatidėliotina visuomenės sveikatos problema. Tradiciniai osteoporozės gydymo būdai, tokie kaip bisfosfonatai ir selektyvūs estrogenų receptorių moduliatoriai (SERM), pirmiausia palaiko kaulų tankį, nes slopina osteoklastų sukeltą kaulų rezorbciją. Tačiau jų veiksmingumas yra ribotas pacientams, kuriems yra labai sumažėjusi kaulų masė ir didelė lūžių rizika. Nors parathormono (PTH) 1-34 fragmentas (teriparatidas) buvo pirmasis JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintas anabolinis agentas, veiksmingai padidinantis kaulų tankį ir sumažinantis lūžių riziką, ilgalaikis jo naudojimas turi apribojimų, įskaitant sustiprintą kaulų rezorbciją, hiperkalcemiją ir galimą padidėjusią osteosarkomos riziką.

Atsižvelgiant į tai, būtina sukurti naujus vaistus, kurie derintų stiprų anabolinį poveikį ir išvengtų šių trūkumų. Kaip su parathormonu susijęs peptidas (PTHrP) analogas, abaloparatidas išlaiko stiprų anabolinį aktyvumą, tuo pačiu sumažindamas poveikį kaulų rezorbcijai ir sumažindamas kalcio serumo svyravimus, todėl yra naudingas osteoporozei gydyti.

Kokie yra abaloparatido veikimo mechanizmai?

Sąveika su prieskydinės liaukos hormono receptoriumi 1 (PTH1R)

Selektyvus receptorių aktyvinimas: Abaloparatidas yra selektyvus parathormono receptoriaus 1 (PTH1R) agonistas. PTH1R yra plačiai ekspresuojamas ląstelių paviršiuje audiniuose, tokiuose kaip kaulai ir inkstai, vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant kaulų metabolizmą. Abaloparatidas specifiškai jungiasi prie PTH1R, inicijuodamas daugybę tarpląstelinių signalų perdavimo būdų kaulų metabolizmui reguliuoti. Prisijungęs aktyvina adenilato ciklazę, padidindamas intracelulinę ciklinę AMP (cAMP) gamybą, kad moduliuotų ląstelių funkciją ir metabolizmą ^[1,2].

Skirtumai nuo kitų ligandų: prieskydinės liaukos hormonas (PTH) ir su parathormonu susijęs baltymas (PTHrP) taip pat jungiasi prie PTH1R. Nors PTH, PTHrP ir Abaloparatide visi signalizuoja per PTH1R, jų pasroviui skirti signalizacijos keliai skiriasi. PTH ir PTHrP turi panašų giminingumą R^G (jautri GTPγS) PTH1R būsenai. Teriparatidas (TPTD, ty 1–34 PTH) turi keturis kartus didesnį afinitetą R^0 (GTPγS nejautrus) būsenai nei PTHrP, todėl TPTD sukeliamas užsitęsęs cAMP signalas. Priešingai, abaloparatidas, gautas iš PTHrP (1–34), yra sukurtas taip, kad padidintų stabilumą ir įveikia tokias problemas kaip anabolinio lango praradimas ir hiperkalcemija, susijusi su TPTD vartojimu. Kadangi PTHrP-PTH1R komplekso disociacijos greitis yra greitesnis nei PTH-PTH1R komplekso, PTHrP osteogeninį poveikį lydi mažesnė absorbcija ir hiperkalcemija nei TPTD. Abaloparatidas paveldi šį santykinį pranašumą ^[1,2,3].

Kaulų metabolizmo reguliavimas

Osteogenezės skatinimas: Abaloparatidas stimuliuoja osteoblastų aktyvumą, padidindamas kaulų matricos sintezę ir nusėdimą, kad būtų skatinamas kaulų formavimasis. Osteoblastai sintetina ir išskiria kaulų matricos komponentus, tokius kaip kolagenas ir osteokalcinas, kurie palaipsniui mineralizuojasi, kad susidarytų naujas kaulinis audinys. Tyrimai rodo, kad gydant pomenopauzinę osteoporozę, abaloparatidas žymiai padidina kaulų mineralinį tankį (KMT) tokiose vietose, kaip bendras klubas, šlaunikaulio kaklelis ir juosmeninė stuburo dalis. Stimuliuodamas su osteoblastais susijusių genų ekspresiją, jis padidina pagrindinių baltymų, tokių kaip osteokalcinas ir I tipo kolagenas, sintezę. Tai skatina trabekulų sustorėjimą ir žievės stiprinimą, didina skeleto stiprumą ir kokybę, kartu sumažindama lūžių riziką ^[1,2,3].

Kaulų rezorbcijos slopinimas: nors Abaloparatidas pirmiausia veikia kaip anabolinis agentas, jis taip pat turi tam tikrą kaulų rezorbciją slopinantį poveikį. Jis moduliuoja osteoklastų – ląstelių, atsakingų už kaulų rezorbciją, kurios, išskirdamos rūgštines medžiagas ir proteolitinius fermentus, tirpina kaulų mineralines ir organines matricas, diferenciaciją ir aktyvumą. Abaloparatidas gali sumažinti kaulų rezorbcijos greitį, nes sumažina osteoklastų pirmtakų ląstelių diferenciaciją į brandžius osteoklastus arba sutrumpina subrendusių osteoklastų gyvenimo trukmę. Tuo pačiu metu jis moduliuoja signalizaciją tarp osteoblastų ir osteoklastų, palaikydamas dinaminę pusiausvyrą tarp kaulų formavimosi ir rezorbcijos. Pavyzdžiui, jis sumažina osteoklastų aktyvaciją ir rezorbcinį aktyvumą, mažindamas osteoblastų išskiriamą branduolinio faktoriaus κB ligando (RANKL) receptorių aktyvatorių. Skirtingai nuo teriparatido, abaloparatidas pernelyg nepadidina RANKL gamybos, taip užkertant kelią anabolinio lango praradimui, kuris atsiranda, kai rezorbcija aplenkia formavimąsi vėlesnėse stadijose ^[1,2,3].

1 pav. Paratiroidinio hormono (PTH) / teriparatido ir su PTH susijusio peptido modelis (1 tipo prieskydinės liaukos hormono receptoriaus (PTH1R) aktyvinimas PTHrP / abaloparatidu) ^[4].

Poveikis kremzlės metabolizmui (su osteoartritu susijusiuose tyrimuose)

Skatina kremzlės matricos sintezę: Osteoartrito (OA) tyrimai parodė, kad abaloparatidas apsaugo kremzlę. Sąnarių chondrocitai ekspresuoja PTH1R, o Abaloparatide aktyvina šį receptorių, stimuliuodamas chondrocitus sintetinti kremzlės matricos komponentus. Pavyzdžiui, tyrimai rodo, kad Abaloparatide padidina lubricino (Prg4) ekspresiją – svarbų tarpląstelinės matricos baltymą kremzlėje, kuris yra labai svarbus palaikant sąnarių tepimą ir mažinant trintį. Jis taip pat skatina II tipo kolageno, pagrindinio kremzlės matricos komponento, sintezę, kuri padeda išlaikyti kremzlės struktūrinį ir funkcinį vientisumą. Didindamas šių kremzlės matricos komponentų sintezę, Abaloparatidas padeda atkurti ir apsaugoti pažeistą kremzlės audinį, lėtina osteoartrito progresavimą ^[5].

Slopina chondrocitų hipertrofiją ir degeneraciją: Abaloparatidas gali slopinti hipertrofinį chondrocitų diferenciacijos procesą. Osteoartrito progresavimo metu chondrocitai patiria hipertrofinę diferenciaciją, kuriai būdingas padidėjęs ląstelių tūris ir padidėjusi specifinių hipertrofijos žymenų, tokių kaip X tipo kolagenas (Col10), ekspresija. Šis procesas veda prie kremzlės matricos irimo ir kremzlės degeneracijos. Tyrimai rodo, kad gydymas Abaloparatidu sumažina Col10 ekspresijos reguliavimą kremzlės audinyje ir sumažina didelių, į hipertrofines ligas panašių ląstelių skaičių. Tai rodo, kad jis gali sulėtinti chondrocitų hipertrofinę diferenciaciją, išlaikyti normalų chondrocitų fenotipą, taip apsaugodamas kremzles ir sulėtindamas osteoartrito progresavimą ^[5].

Kokios yra Abaloparatide vartojimo galimybės?

Osteoporozės gydymas

Osteoporozė po menopauzės: Abaloparatidas, selektyvus parathormono receptoriaus 1 (PTHR1) agonistas, skirtas osteoporozei gydyti, ypač moterims po menopauzės, kurioms yra lūžių rizika arba kurios nereaguoja į kitus gydymo būdus. Tai žymiai padidina kaulų mineralų tankį ir sumažina naujų stuburo ir ne stuburo lūžių dažnį bei riziką moterims po menopauzės.

Patinų osteoporozė. Chandlerio H. atliktame tyrime dėl osteoporozės patinų su žiurkėmis, kurioms atlikta orchidektomija (ORX žiurkės, osteoporozės patinų modelis), gydymas Abaloparatidu padidino KMT, išmatuotą dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbcijos matavimu (DXA) ir periferine kiekybine kūno smegenyse (įskaitant viso kūno spiną ir CTM). šlaunikaulis ir blauzdikaulis. Tai žymiai pagerino trabekulų formavimąsi, kaulų tūrį ir mikroarchitektūrą, nepadidindamas osteoklastų skaičiaus. Tai rodo, kad Abaloparatidas turi galimą terapinę naudą vyrų osteoporozei gydyti ^[6].

Potrauminio osteoartrito (PTOA) gydymas: po kelio sąnario PTOA indukcijos per medialinio menisko destabilizavimo (DMM) operaciją 16 savaičių amžiaus C57BL/6 pelių patinams kasdien po 40 μg/kg abaloparatido (arba fiziologinio tirpalo kaip kontrolinė) buvo švirkščiama kasdien 6 savaites po operacijos. Audinių analizė buvo atlikta 8 savaitę. Rezultatai parodė, kad, palyginti su fiziologiniu tirpalu gydyta grupe, Abaloparatidu gydytoje grupėje sumažėjo DMM sukeltas sąnarinės kremzlės praradimas ir išliko blauzdikaulio paviršiaus kremzlės audinys. Imunohistocheminė analizė atskleidė, kad gydymas Abaloparatidu sumažino X tipo kolageno (Col10) reguliavimą kremzlėje, padidino lubricino (Prg4) ekspresiją nekalcifikuotose kremzlės srityse ir sumažino didelių hipertrofinių ląstelių skaičių. tai rodo, kad Abaloparatide sulėtina hipertrofinę diferenciaciją ir daro chondroprotekcinį poveikį pelių PTOA, siūlydamas naują terapinę PTOA strategiją ^[5].

Alveolinio kaulo regeneracija: Alveolinio kaulo rezorbcija po ekstrakcijos labai trukdo vėlesniam ortodontiniam danties judėjimui (OTM) arba implanto įdėjimui. Tan B susintetino biologiškai skaidomus, bifunkcinius bioaktyvius kalcio fosfato nanožiedus (NF), įpiltus abaloparatidu (ABL), vadinamus ABL@NF. Ši medžiaga turi porėtą sluoksniuotą struktūrą, didelį vaistų kapsuliavimo efektyvumą ir puikų biologinį suderinamumą. Iš pradžių ABL buvo išleistas siekiant įdarbinti kamienines ląsteles, o po to nuolat išsiskyrė Ca⊃2;⁺ ir PO₄⊃3;⁻ in situ paviršiaus mineralizacijai. Tai sėkmingai atkūrė morfologiškai ir funkciškai aktyvų alveolinį kaulą nepažeidžiant OTM ^[7].

Ugniai atsparus hipoparatiroidizmas (HPT): Chamseddin R pranešė apie 39 metų moterį, sergančią jatrogenine HPT, kuriai nepavyko pasiekti normalaus kalcio kiekio serume, nepaisant didelių vitamino D dozių, kalcio papildų ir rekombinantinio PTH (rPTH) injekcijų. Po oda sušvirkštus abaloparatido per Simplicity pleistrą, atidžiai stebint ir individualiai dozuojant, po 2 mėnesių kalcio koncentracija serume išliko stabili – 9 mg/dl. Iki 4 mėnesių ji išlaikė normalų kalcio kiekį serume be hipokalcemijos epizodų, o palaipsniui mažino geriamojo kalcio ir vitamino D papildų kiekį ^[3].

Stuburo susiliejimo skatinimas: atliekant gimdos kaklelio ir krūtinės ląstos revizijos operaciją, abaloparatidas buvo naudojamas stuburo susiliejimui skatinti pacientams, kuriems buvo buvęs gimdos kaklelio nestabilumas ir daug kartų nesėkmingos gimdos kaklelio operacijos. Parikh S ir kt. pranešė apie 66 metų pacientę, kuri praėjus dviem savaitėms po operacijos pradėjo kasdieninį 80 mikrogramų Abaloparatido gydymą pagal planuotą 12 savaičių kursą. Gimdos kaklelio KT skenavimas po 3 ir 6 mėnesių parodė gerai sugijusį gimdos kaklelio ir krūtinės ląstos susiliejimą be nesusijungimo požymių ^[8].

Išvada

Abaloparatido klinikinis pritaikymas yra skirtas osteoporozės gydymui. Jis skirtas moterims po menopauzės, sergančioms osteoporoze, turinčioms didelę lūžių riziką arba nereaguojančioms į kitus gydymo būdus, todėl žymiai padidėja kaulų mineralinis tankis (KMT) ir sumažėja stuburo ir ne stuburo lūžių rizika. Vyrų osteoporozės tyrimai su gyvūnais parodė padidėjusį KMT daugelyje vietų ir pagerėjusią kaulų mikroarchitektūrą, o tai rodo galimą terapinę vertę. Sergant potrauminiu osteoartritu, jis sumažina kremzlės praradimą ir slopina chondrocitų hipertrofiją, kad apsaugotų kremzlę. Atkuriant alveolinį kaulą, ABL@NFs medžiagos, pakrautos šiuo vaistu, skatina kaulų regeneraciją, siūlydamos sprendimą kaulo atstatymui po ortodontinio. Tyrimai taip pat patvirtina jo naudojimą ugniai atspariam hipoparatiroidizmui ir stuburo susiliejimo skatinimui.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Bin T yra Pekino universiteto Chemijos katedros mokslininkas, kurio specializacija yra nanomedžiagos ir jų pritaikymas biomedicinos inžinerijoje. Jo darbas sutelktas į funkcinių nanostruktūrų projektavimą ir sintezę, skirtą tiksliniam vaistų tiekimui ir audinių regeneracijai. Tanas yra daugelio publikacijų pirmaujančiuose mokslo žurnaluose bendraautoris, prisidėjęs prie nanomedicinos ir regeneracinės terapijos pažangos. Bin T nurodyta citatos nuorodoje [7].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Shirley M. Abaloparatide: Pirmasis visuotinis patvirtinimas. Narkotikai 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleemanas A, Clementsas JN. Abaloparatidas: nauja farmakologinė osteoporozės galimybė. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Santrauka #1407986: Abaloparatido vartojimas per paprastumo pleistrą: terapinis variantas atspariam hipoparatiroidizmui po skydliaukės pašalinimo. Endokrininė praktika 2023 m.; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Abaloparatidas ir stuburas: pasakojimo apžvalga. Klinikinės intervencijos į senėjimą 2020 m.; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R ir kt. 302 Abaloparatidas kaip naujas potrauminio osteoartrito gydymas. Klinikinių ir vertimo mokslų žurnalas, 2022 m.; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A ir kt. Abaloparatidas, naujas osteoanabolinis PTHrP analogas, padidina žievės ir trabekulinių kaulų masę ir architektūrą orchiektomizuotoms žiurkėms, padidindamas kaulų formavimąsi, nedidindamas kaulų rezorbcijos. Bone 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R ir kt. Biologiškai skaidžios nanogėlės su abaloparatido funkcinio alveolinio kaulo regeneracijos erdviniu ir laiku valdymu. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Naujas Abaloparatido naudojimas siekiant sustiprinti stuburo susiliejimą pacientams, kuriems atliekama kaklo ir krūtinės ląstos revizinė operacija. Endokrininės visuomenės žurnalas 2020 m.; 4 (Papildymas_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.