|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ abaloparatidu Štruktúra
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA vzorec 174CHNO300Molekulový 56: 49 Molekulová hmotnosť: 3961 g/mol Číslo CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Synonymá: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ abaloparatidu Výskum
Aké je pozadie výskumu abaloparatidu?
Osteoporóza je bežná multifaktoriálna systémová porucha skeletu charakterizovaná nízkou kostnou hmotou a mikroarchitektonickým poškodením kostného tkaniva. To vedie k zvýšenej krehkosti kostí a náchylnosti na zlomeniny, pričom bežnými následkami sú zlomeniny bedra a chrbtice. Významne ovplyvňuje kvalitu života pacientov a zvyšuje mieru invalidity a úmrtnosti. So zrýchľujúcim sa globálnym starnutím populácie výskyt osteoporózy neustále stúpa. Odhaduje sa, že 42 % – 56 % žien a 27 % – 29 % mužov nad 50 rokov zažije osteoporotické zlomeniny, čo z toho robí naliehavý problém verejného zdravia. Tradičné liečby osteoporózy, ako sú bisfosfonáty a selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM), primárne udržiavajú hustotu kostí inhibíciou resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastmi. Ich účinnosť je však obmedzená u pacientov s výrazne zníženou kostnou hmotou a vysokým rizikom zlomenín. Hoci fragment parathormónu (PTH) 1-34 (teriparatid) bol prvým anabolickým činidlom schváleným americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), ktorý účinne zvyšoval hustotu kostí a znižoval riziko zlomenín, jeho dlhodobé používanie prináša obmedzenia vrátane zvýšenej kostnej resorpcie, hyperkalcémie a potenciálneho zvýšeného rizika osteosarkómu.
V tejto súvislosti je nevyhnutný vývoj nových liekov, ktoré kombinujú silné anabolické účinky a zároveň sa vyhýbajú týmto nevýhodám. Ako analóg peptidu súvisiaceho s parathormónom (PTHrP) si abaloparatid zachováva silnú anabolickú aktivitu, pričom znižuje vplyv na kostnú resorpciu a minimalizuje výkyvy vápnika v sére, vďaka čomu je užitočný pri osteoporóze.
Aké sú mechanizmy účinku abaloparatidu?
Interakcia s receptorom paratyroidného hormónu 1 (PTH1R)
Selektívna aktivácia receptora: Abaloparatid je selektívny agonista receptora parathormónu 1 (PTH1R). PTH1R je široko exprimovaný na povrchu buniek v tkanivách, ako sú kosti a obličky, pričom hrá kľúčovú úlohu pri regulácii metabolizmu kostí. Abaloparatid sa špecificky viaže na PTH1R a spúšťa sériu intracelulárnych signálnych dráh na reguláciu metabolizmu kostí. Po naviazaní aktivuje adenylátcyklázu, čím zvyšuje produkciu intracelulárneho cyklického AMP (cAMP) na moduláciu bunkovej funkcie a metabolizmu [1,2].
Rozdiely od iných ligandov: Parathormón (PTH) a proteín súvisiaci s parathormónom (PTHrP) sa tiež viažu na PTH1R. Hoci PTH, PTHrP a Abaloparatide všetky signalizujú cez PTH1R, ich signálne dráhy sa líšia. PTH a PTHrP vykazujú podobné afinity pre R^G (GTPyS-senzitívny) stav PTH1R. Teriparatid (TPTD, tj 1–34 PTH) má štyrikrát vyššiu afinitu k stavu R^0 (GTPγS-necitlivý) ako PTHrP, čo vedie k predĺženej signalizácii cAMP indukovanej TPTD. Na rozdiel od toho abaloparatid, odvodený z PTHrP (1–34), je navrhnutý pre zvýšenú stabilitu a prekonáva problémy, ako je strata anabolického okna a hyperkalcémia spojená s užívaním TPTD. Pretože rýchlosť disociácie komplexu PTHrP-PTH1R je rýchlejšia ako rýchlosť komplexu PTH-PTH1R, osteogénne účinky PTHrP sú sprevádzané menšou absorpciou a hyperkalciémiou ako TPTD. Abaloparatid zdedí túto relatívnu výhodu [1,2,3].
Regulácia kostného metabolizmu
Podpora osteogenézy: Abaloparatid stimuluje aktivitu osteoblastov, zvyšuje syntézu a ukladanie kostnej matrice na podporu tvorby kosti. Osteoblasty syntetizujú a vylučujú zložky kostnej matrice ako kolagén a osteokalcín, ktoré postupne mineralizujú a vytvárajú nové kostné tkanivo. Štúdie ukazujú, že pri liečbe postmenopauzálnej osteoporózy abaloparatid významne zvyšuje kostnú minerálnu hustotu (BMD) na miestach vrátane celého bedra, krčka stehennej kosti a driekovej chrbtice. Stimuláciou expresie génov súvisiacich s osteoblastmi upreguluje syntézu kľúčových proteínov, ako je osteokalcín a kolagén typu I. To podporuje zhrubnutie trabekulárneho tkaniva a spevnenie kôry, čím sa zvyšuje pevnosť a kvalita kostry a zároveň sa znižuje riziko zlomenín [1,2,3].
Inhibícia kostnej resorpcie: Zatiaľ čo abaloparatid primárne pôsobí ako anabolické činidlo, vykazuje aj určité inhibičné účinky na kostnú resorpciu. Moduluje diferenciáciu a aktivitu osteoklastov – buniek zodpovedných za kostnú resorpciu, ktoré rozpúšťajú kostnú minerálnu a organickú matricu uvoľňovaním kyslých látok a proteolytických enzýmov. Abaloparatid môže znížiť mieru kostnej resorpcie znížením diferenciácie prekurzorových buniek osteoklastov na zrelé osteoklasty alebo skrátením životnosti zrelých osteoklastov. Súčasne moduluje signalizáciu medzi osteoblastmi a osteoklastmi, pričom udržiava dynamickú rovnováhu medzi tvorbou a resorpciou kosti. Napríklad znižuje aktiváciu osteoklastov a resorpčnú aktivitu znížením osteoblastom sekretovaného receptorového aktivátora ligandu jadrového faktora κB (RANKL). Na rozdiel od teriparatidu abaloparatid nadmerne nezvyšuje produkciu RANKL, čím zabraňuje strate anabolického okna, ku ktorému dochádza, keď v neskorších štádiách resorpcia predbehne tvorbu [1,2,3]..
Obrázok 1 Model parathormónu (PTH)/teriparatidu a peptidu súvisiaceho s PTH (PTHrP/abaloparatidová aktivácia receptora parathormónu typu 1 (PTH1R)) [4].
Účinky na metabolizmus chrupavky (v štúdiách súvisiacich s osteoartritídou)
Podporuje syntézu matrice chrupavky: Štúdie osteoartritídy (OA) preukázali, že abaloparatid má ochranný účinok na chrupavku. Kĺbové chondrocyty exprimujú PTH1R a abaloparatid aktivuje tento receptor, pričom stimuluje chondrocyty, aby syntetizovali zložky matrice chrupavky. Štúdie napríklad naznačujú, že abaloparatid zvyšuje expresiu lubricínu (Prg4), dôležitého proteínu extracelulárnej matrice v chrupavke, ktorý je rozhodujúci pre udržanie lubrikácie kĺbov a zníženie trenia. Podporuje tiež syntézu kolagénu typu II, primárnej zložky matrice chrupavky, ktorá pomáha udržiavať štrukturálnu a funkčnú integritu chrupavky. Zvyšovaním syntézy týchto zložiek chrupavkovej matrice pomáha abaloparatid pri oprave a ochrane poškodeného tkaniva chrupavky, čím spomaľuje progresiu osteoartritídy [5].
Inhibícia hypertrofie a degenerácie chondrocytov: Abaloparatid môže potlačiť proces hypertrofickej diferenciácie chondrocytov. Počas progresie osteoartritídy chondrocyty podliehajú hypertrofickej diferenciácii, ktorá sa vyznačuje zvýšeným objemom buniek a zvýšenou expresiou špecifických markerov hypertrofie, ako je kolagén typu X (Col10). Tento proces vedie k degradácii matrice chrupavky a degenerácii chrupavky. Štúdie naznačujú, že liečba abaloparatidom zmierňuje upreguláciu expresie Col10 v tkanive chrupavky a zároveň znižuje počet veľkých hypertrofických buniek. To naznačuje, že môže spomaliť hypertrofickú diferenciáciu chondrocytov, zachovať normálny fenotyp chondrocytov, a tým chrániť chrupavku a oddialiť progresiu osteoartritídy [5].
Aké sú aplikácie Abaloparatidu?
Liečba osteoporózy
Postmenopauzálna osteoporóza: Abaloparatid, selektívny agonista parathormónového receptora 1 (PTHR1), je indikovaný na liečbu osteoporózy, najmä u žien po menopauze s rizikom zlomenín alebo u žien, ktoré nereagujú na iné terapie. Výrazne zvyšuje minerálnu hustotu kostí a znižuje výskyt a riziko nových vertebrálnych a nevertebrálnych fraktúr u žien po menopauze.
Osteoporóza u mužov: V štúdii Chandlera H o osteoporóze samcov s použitím orchidektomizovaných potkanov (potkany ORX, model osteoporózy samcov), liečba abaloparatidom viedla k väčšiemu zvýšeniu BMD meraného pomocou röntgenovej absorpciometrie s dvojitou energiou (DXA) a periférnej kvantitatívnej počítačovej tomografie (pQCT), tibia a spinmuru v miestach celého tela, stehennej kosti a spinálnej steny. Výrazne zlepšila tvorbu trabekulárnej kosti, objem kostí a mikroarchitektúru bez zvýšenia počtu osteoklastov. To naznačuje, že abaloparatid má potenciálne terapeutické výhody pre mužskú osteoporózu [6].
Liečba posttraumatickej osteoartritídy (PTOA): Po indukcii PTOA kolena prostredníctvom chirurgického zákroku na destabilizáciu mediálneho menisku (DMM) u 16-týždňových samcov myší C57BL/6 sa podávali denné subkutánne injekcie 40 μg/kg abaloparatidu (alebo fyziologický roztok ako kontrola) počnúc 2 týždňami 6 týždňov po operácii. Analýza tkaniva sa uskutočnila po 8 týždňoch. Výsledky ukázali, že v porovnaní so skupinou liečenou fyziologickým roztokom vykazovala skupina liečená abaloparatidom zníženú stratu kĺbovej chrupavky vyvolanú DMM a zachovalé tkanivo chrupavky tibiálneho povrchu. Imunohistochemická analýza odhalila, že liečba Abaloparatidom zmiernila upreguláciu kolagénu typu X (Col10) v chrupavke, zvýšila expresiu lubricínu (Prg4) v oblastiach nekalcifikovanej chrupavky a znížila počet veľkých hypertrofických buniek. čo naznačuje, že abaloparatid spomaľuje hypertrofickú diferenciáciu a má chondroprotektívny účinok u myší PTOA, čo ponúka novú terapeutickú stratégiu pre PTOA [5].
Regenerácia alveolárnej kosti: Resorpcia alveolárnej kosti po extrakcii vážne bráni následnému ortodontickému pohybu zubov (OTM) alebo umiestneniu implantátu. Tan B syntetizoval biodegradovateľné, bifunkčné bioaktívne nanokvety fosforečnanu vápenatého (NF) naplnené abaloparatidom (ABL), nazývaným ABL@NF. Tento materiál vykazuje poréznu vrstvenú štruktúru, vysokú účinnosť enkapsulácie liečiva a vynikajúcu biokompatibilitu. ABL sa najprv uvoľnil na získavanie kmeňových buniek, potom nasledovalo trvalé uvoľňovanie Ca⊃2;+ a PO₄⊃3;⁻ pre in situ medzifázovú mineralizáciu. To úspešne obnovilo morfologicky a funkčne aktívnu alveolárnu kosť bez ohrozenia OTM [7].
Refraktérny hypoparatyreoidizmus (HPT): Chamseddin R ohlásil 39-ročnú ženu s iatrogénnou HPT, ktorej sa nepodarilo dosiahnuť normálne hladiny vápnika v sére napriek vysokým dávkam vitamínu D, doplnkom vápnika a injekciám rekombinantného PTH (rPTH). Po subkutánnom podaní abaloparatidu prostredníctvom náplasti Simplicity s dôkladným sledovaním a personalizovaným dávkovaním zostal jej vápnik v sére stabilný na 9 mg/dl po 2 mesiacoch. Do 4 mesiacov si udržala normálnu hladinu vápnika v sére bez epizód hypokalcémie, pričom postupne znižovala perorálne podávanie vápnika a vitamínu D [3]..
Podpora spinálnej fúzie: Pri cervikálno-hrudnej revíznej chirurgii sa abaloparatid použil na podporu spinálnej fúzie u pacientov s cervikálnou nestabilitou v anamnéze a viacerými neúspešnými cervikálnymi operáciami. Parikh S a kol. ohlásili 66-ročnú pacientku, ktorá začala denne liečbu 80 mcg abaloparatidom dva týždne po operácii v plánovanom 12-týždňovom cykle. Cervikálne CT vyšetrenia po 3 a 6 mesiacoch preukázali dobre zahojenú cervikálno-hrudnú fúziu bez známok nezhojenia [8]..
Záver
Klinická aplikácia abaloparatidu sa sústreďuje na liečbu osteoporózy. Je indikovaný u postmenopauzálnych žien s osteoporózou s vysokým rizikom fraktúr alebo nereagujúcimi na iné terapie, významne zvyšuje kostnú minerálnu hustotu (BMD) a znižuje riziko vertebrálnych a nevertebrálnych fraktúr. V prípade mužskej osteoporózy štúdie na zvieratách preukázali zvýšenú BMD na viacerých miestach a zlepšenú mikroarchitektúru kostí, čo naznačuje potenciálnu terapeutickú hodnotu. Pri posttraumatickej osteoartritíde znižuje stratu chrupavky a inhibuje hypertrofiu chondrocytov na ochranu chrupavky. Pri regenerácii alveolárnej kosti materiály ABL@NF naplnené týmto liekom podporujú regeneráciu kostí a ponúkajú riešenie pre postortodontickú opravu kosti. Výskum tiež podporuje jeho použitie pri refraktérnej hypoparatyreóze a podpore spinálnej fúzie.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Bin T je výskumník na Katedre chémie Pekingskej univerzity, ktorý sa špecializuje na nanomateriály a ich aplikácie v biomedicínskom inžinierstve. Jeho práca sa zameriava na návrh a syntézu funkčných nanoštruktúr pre cielené dodávanie liečiv a regeneráciu tkanív. Tan je spoluautorom mnohých publikácií v popredných vedeckých časopisoch, čím prispieva k pokroku v nanomedicíne a regeneračných terapiách. Bin T je uvedený v odkaze na citáciu [7].
