Autor: Cocer Peptides       1 kuu tagasi

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.

Dermorfiin on tugevatoimeline opioidpeptiid, mis on eraldatud teatud konnaliikide nahast.

Dermorfiini valuvaigistava toime mehhanism

Koostoime opioidiretseptoritega

Dermorfiin avaldab valuvaigistavat toimet peamiselt interaktsioonis μ-opioidiretseptoriga (MOP). μ-opioidiretseptor on opioidiretseptorite perekonna võtmeliige ja mängib valu moduleerimisel otsustavat rolli. Dermorfiin ja selle analoogid võivad spetsiifiliselt seonduda MOP-retseptoriga, sarnaselt lukku sobituva võtmega, aktiveerides seeläbi allavoolu signaaliradu. [Cys (ATTO 488) 8] Dermorphin - NH2 (DermATTO488), uudne ATTO488-l põhinev fluorestseeruv dermorfiini analoog, seondub inimese MOP-retseptoreid ekspresseerivate HEK- ja CHO-rakkudega ning omab sarnaseid seondumisomadusi Dermorphiniga. See stimuleerib G-valgu seondumist, soodustab GTPγ[35S] seondumist, aktiveerides seeläbi sellega seotud signaaliülekande ja lõpuks pärsib valusignaali ülekannet. Dermorfiin stimuleerib ka ERK1/2 fosforüülimist, mõjutades veelgi rakusiseseid bioloogilisi protsesse ja osaledes valuvaigistava toime reguleerimises.

Valusignaali ülekande pärssimine seljaaju tasandil

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et Dermorphin pärsib oluliselt valusignaali ülekannet seljaaju tasandil. Katsetes kutsus 0,16 mg/kg Dermorphini intravenoosne infusioon tervetel vabatahtlikel esile notsitseptiivse painderefleksi läve olulise ja püsiva tõusu ning see toime oli võrdselt väljendunud ka täieliku kroonilise seljaajukahjustusega isikutel, mis näitab, et Dermorphin pärsib peamiselt notsitseptiivset ülekannet seljaaju tasandil. See toimemehhanism võib olla seotud dermorfiini reguleerimisega neurotransmitterite vabanemisel seljaajus või selle otsese toimega seljaaju neuronitele. Seljaaju toimib valusignaali edastamise kriitilise sõlmpunktina ja Dermorphini funktsiooni modulatsioon blokeerib tõhusalt valusignaalide edastamise ajju, saavutades seeläbi valuvaigistava toime.

Unikaalsed retseptori toimeomadused

Kuigi naloksoon võib täielikult antagoniseerida morfiini ja opioidi analoogide mõju, suudab see ainult osaliselt (ligikaudu 50%) muuta Dermorfiini pärssiva toime notsitseptiivsetele seljaaju refleksidele. See viitab sellele, et Dermorphin interakteerub analgeesia esilekutsumisel erinevate spinaalsete opioidiretseptorite rühmadega ja selle toimemehhanism erineb traditsiooniliste opioidravimite omast. See toimeviis annab teatud eelised analgeetikumide kasutamisel, näiteks vähendab traditsiooniliste opioidravimitega seotud tavalisi kõrvaltoimeid.

Dermorfiini analgeetiline toime loomkatsetes

Tõhus analgeesia mitmel loommudelil

Erinevates loomade valumudelites näitas Dermorphin tugevat valuvaigistavat toimet. Sellistes katsetes nagu sabavibutamise, kuumutusplaadi, saba pigistamise, formaliini ja äädikhappe väänlemise testid vähendas Dermorphini ja sellega seotud peptiidide intraperitoneaalne manustamine loomade valutundlikkust ja suurendas nende valuläve. Need katsed simuleerisid erineva raskusastme ja tüüpi valu, kinnitades põhjalikult Dermorphini valuvaigistit. Kuumplaadi testis pikenes pärast Dermorphini loomadele manustamist nende käppade lakkumise või hüppamise latentsusperiood märkimisväärselt, mis viitab nõrgenenud valureaktsioonile termilisele stimulatsioonile, näidates seeläbi Dermorphini suurepärast valuvaigistavat toimet.

Võrdlevad eelised teiste valuvaigistite ees

Võrreldes traditsiooniliste valuvaigistitega, nagu morfiin, on Dermorphinil teatud aspektides olulisi eeliseid. Loommudelites avaldas dermorfiinil pärast intratserebroventrikulaarset manustamist selektiivsemat ja tugevamat valuvaigistavat toimet kui morfiinil ning pikema toimeajaga. Mõned sünteesitud dermorfiini tetrapepetiidid näitasid ka kõrget valuvaigistavat toimet, mille valuvaigistav toime oli vastavalt ligikaudu 1500 korda ja 17 korda suurem kui morfiinil pärast intratserebroventrikulaarset või subkutaanset manustamist hiirtele. Need eelised pakuvad paljutõotavaid väljavaateid Dermorphini kliiniliseks kasutamiseks analgeesia korral, mis võib kõrvaldada traditsiooniliste valuvaigistite puudused, nagu ebapiisav analgeetiline efektiivsus või kestus.

Dermorfiini uurimine ja rakendusuuringud inimestel

Varased kliiniliste uuringute tulemused

1985. aastal näitas randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniline uuring Dermorphini kasutamise kohta operatsioonijärgse valu leevendamiseks, et intratekaalse süstina manustatud Dermorphin ületas valuvaigistava toime poolest märkimisväärselt platseebot ja morfiini (kasutati võrdlusühendina). See märkimisväärne uuring andis üliolulisi toetavaid tõendeid Dermorphini kliiniliseks kasutamiseks analgeesia korral, tuues esile selle tohutu potentsiaali operatsioonijärgse valu leevendamisel.

Võimalikud rakenduse stsenaariumid

Operatsioonijärgne valuravi: Kirurgiline trauma võib põhjustada tõsist operatsioonijärgset valu, mis mõjutab oluliselt patsientide taastumist ja elukvaliteeti. Dermorfiini tõestatud tõhusus operatsioonijärgse valu leevendamisel varajastes kliinilistes uuringutes seab selle paljutõotava uue võimalusena postoperatiivse analgeesia jaoks. Võrreldes traditsiooniliste operatsioonijärgsete valuvaigistitega pakuvad selle ainulaadne toimemehhanism ja eelised, nagu vähenenud risk ravimi taluvuse ja sõltuvuse tekkeks, patsientidele ohutumat ja tõhusamat valuvaigistit.

Kroonilise valu ravi: kroonilise valuga patsientidele, eriti neile, kes reageerivad traditsioonilistele valuvaigistitele halvasti või kellel on märkimisväärseid kõrvaltoimeid, võib Dermorphin olla väärtuslik alternatiivne ravivõimalus. Vähihaigete kroonilise valu ravis on praegustel ravimeetoditel siiski teatud piirangud. Dermorfiini ilmumine annab sellele patsiendipopulatsioonile uut lootust. Selle pikaajaline valuvaigistav toime võib paremini kontrollida vähihaigete püsivat valu ja parandada nende elukvaliteeti.

Palliatiivne ravi: palliatiivse ravi korral on patsientide valu leevendamine esmatähtis. Dermorfiini tugevad valuvaigistavad omadused muudavad selle paljutõotavaks kandidaadiks palliatiivses ravis lõppenud valu leevendamisel. Sobivate manustamismeetodite ja annuse kohandamise kaudu võib see aidata patsientidel vähendada kannatusi ja suurendada mugavust elu viimastel etappidel.

Järeldus

Unikaalse valuvaigistava mehhanismi ja märkimisväärse valuvaigistava toimega ainena on Dermorphinil paljutõotavad rakendused valu leevendamise valdkonnas.

Allikad

[1] Giakomidi D, Bird MF, McDonald J jt. [Cys(ATTO 488)8]Dermorfiin-NH2 hindamine uudse vahendina μ-opioidpeptiidi retseptorite [J] uurimisel. Plos One, 2021,16(4):e250011.DOI:10.1371/journal.pone.0250011.

[2] Hesselink J, Schatman M E. Vanade ravimite taasavastamine: unustatud juhtum dermorfiinist operatsioonijärgse valu ja leevendamise korral[J]. Journal of Pain Research, 2018,11:2991-2995.DOI:10.2147/JPR.S186082.

[3] Guzevatykh LS, Voronina TA, Emel'Ianova TG jt. Dermorfiini, [DPro6]-dermorfiini ja nende C-terminaalsete tripeptiidide [J] analgeetilise toime võrdlev analüüs. Izv Akad Nauk Ser Biol, 2007(5):577-582. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=18038625&query_hl=1

[4] Sandrini G, Degli UE, Salvadori S jt. Dermorfiin pärsib inimestel seljaaju notsitseptiivset painderefleksi [J]. Brain Research, 1986, 371(2):364-367.DOI:10.1016/0006-8993(86)90376-8.

[5] Salvadori S, Marastoni M, Balboni G jt. D-metioniin-S-oksiidi positsioonis 2[J] kandvate dermorfiintetrapeptiidide süntees ja opioidne aktiivsus. Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29(6):889-894.DOI:10.1021/jm00156a003.

Toode on saadaval ainult uurimistööks: