Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
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Dermorphin ist ein starkes Opioidpeptid, das aus der Haut bestimmter Froscharten isoliert wird.
Der Mechanismus der analgetischen Wirkung von Dermorphin
Interaktion mit Opioidrezeptoren
Dermorphin entfaltet seine analgetische Wirkung hauptsächlich durch die Interaktion mit dem μ-Opioidrezeptor (MOP). Der μ-Opioidrezeptor ist ein Schlüsselmitglied der Opioidrezeptorfamilie und spielt eine entscheidende Rolle bei der Schmerzmodulation. Dermorphin und seine Analoga können spezifisch an den MOP-Rezeptor binden, ähnlich einem Schlüssel, der in ein Schloss passt, und so nachgeschaltete Signalwege aktivieren. [Cys (ATTO 488) 8] Dermorphin – NH₂ (DermATTO488), ein neuartiges fluoreszierendes Dermorphin-Analogon auf Basis von ATTO488, bindet an HEK- und CHO-Zellen, die menschliche MOP-Rezeptoren exprimieren, und weist ähnliche Bindungseigenschaften wie Dermorphin auf. Es stimuliert die G-Protein-Bindung, fördert die GTPγ[35S]-Bindung, aktiviert dadurch die damit verbundene Signaltransduktion und hemmt letztendlich die Schmerzsignalübertragung. Dermorphin stimuliert auch die ERK1/2-Phosphorylierung, beeinflusst dadurch intrazelluläre biologische Prozesse weiter und beteiligt sich an der Regulierung analgetischer Wirkungen.
Hemmung der Schmerzsignalübertragung auf Rückenmarksebene
Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Dermorphin die Schmerzsignalübertragung auf der Ebene des Rückenmarks deutlich hemmt. In Experimenten führte die intravenöse Infusion von 0,16 mg/kg Dermorphin bei gesunden Probanden zu einem signifikanten und anhaltenden Anstieg der nozizeptiven Flexionsreflexschwelle, und dieser Effekt war bei Probanden mit vollständiger chronischer Rückenmarksverletzung gleichermaßen ausgeprägt, was darauf hindeutet, dass Dermorphin hauptsächlich die nozizeptive Übertragung auf der Ebene des Rückenmarks hemmt. Dieser Wirkungsmechanismus könnte mit der Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung im Rückenmark durch Dermorphin oder seiner direkten Wirkung auf Rückenmarksneuronen zusammenhängen. Das Rückenmark dient als entscheidender Knotenpunkt für die Schmerzsignalübertragung, und die Modulation seiner Funktion durch Dermorphin blockiert effektiv die Aufwärtsübertragung von Schmerzsignalen zum Gehirn und erzielt dadurch analgetische Wirkungen.
Einzigartige Rezeptorwirkungseigenschaften
Obwohl Naloxon die Wirkung von Morphin und Opioid-Analoga vollständig antagonisieren kann, kann es die hemmende Wirkung von Dermorphin auf nozizeptive Wirbelsäulenreflexe nur teilweise (ungefähr 50 %) umkehren. Dies deutet darauf hin, dass Dermorphin bei der Auslösung einer Analgesie mit verschiedenen Gruppen von Opioidrezeptoren im Rückenmark interagiert und dass sich sein Wirkmechanismus von dem herkömmlicher Opioidmedikamente unterscheidet. Diese Wirkungsweise bringt gewisse Vorteile bei analgetischen Anwendungen mit sich, wie etwa die Verringerung der häufigen Nebenwirkungen herkömmlicher Opioid-Medikamente.
Analgetische Wirkung von Dermorphin im Tierversuch
Effektive Analgesie in mehreren Tiermodellen
In verschiedenen Tierschmerzmodellen zeigte Dermorphin eine starke analgetische Wirkung. In Experimenten wie Schwanzschlag-, Heizplatten-, Schwanzklemm-, Formalin- und Essigsäure-Krümmungstests verringerte die intraperitoneale Verabreichung von Dermorphin und seinen verwandten Peptiden die Schmerzempfindlichkeit der Tiere und erhöhte ihre Schmerzschwelle. Diese Experimente simulierten Schmerzen unterschiedlichen Ausmaßes und unterschiedlicher Art und bestätigten umfassend die analgetischen Fähigkeiten von Dermorphin. Im Heizplattentest verlängerte sich nach der Verabreichung von Dermorphin an Tiere die Latenzzeit für das Lecken der Pfoten oder das Springen deutlich, was auf eine abgeschwächte Schmerzreaktion auf thermische Stimulation hindeutet und damit die hervorragende analgetische Wirkung von Dermorphin demonstriert.
Vergleichende Vorteile gegenüber anderen Analgetika
Im Vergleich zu herkömmlichen Analgetika wie Morphin weist Dermorphin in bestimmten Aspekten erhebliche Vorteile auf. In Tiermodellen zeigte Dermorphin nach intrazerebroventrikulärer Verabreichung eine selektivere und stärkere analgetische Wirkung als Morphin bei längerer Wirkungsdauer. Einige synthetisierte Dermorphin-Tetrapeptide zeigten ebenfalls eine hohe analgetische Aktivität, wobei die analgetische Wirksamkeit etwa 1.500-mal bzw. 17-mal so hoch war wie die von Morphin nach intrazerebroventrikulärer bzw. subkutaner Verabreichung an Mäuse. Diese Vorteile bieten vielversprechende Aussichten für die klinische Anwendung von Dermorphin in der Analgesie und können möglicherweise die Mängel traditioneller Analgetika beheben, wie z. B. unzureichende analgetische Wirksamkeit oder Wirkungsdauer.
Forschung und Anwendungserforschung von Dermorphin beim Menschen
Erste Ergebnisse klinischer Studien
Im Jahr 1985 zeigte eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie zur Verwendung von Dermorphin bei postoperativen Schmerzen, dass Dermorphin, das über eine intrathekale Injektion verabreicht wurde, Placebo und Morphin (als Referenzverbindung verwendet) hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit deutlich übertraf. Diese bahnbrechende Studie lieferte entscheidende Belege für die klinische Anwendung von Dermorphin in der Analgesie und verdeutlichte sein immenses Potenzial bei der postoperativen Schmerzbehandlung.
Mögliche Anwendungsszenarien
Postoperative Schmerzbehandlung: Ein chirurgisches Trauma kann starke postoperative Schmerzen verursachen, die die Genesung und Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen. Die in frühen klinischen Studien nachgewiesene Wirksamkeit von Dermorphin bei der Linderung postoperativer Schmerzen macht es zu einer vielversprechenden neuen Option für die postoperative Analgesie. Im Vergleich zu herkömmlichen postoperativen Analgetika bieten sein einzigartiger Wirkmechanismus und seine Vorteile – wie das geringere Risiko einer Arzneimitteltoleranz und -abhängigkeit – den Patienten eine sicherere und wirksamere analgetische Lösung.
Behandlung chronischer Schmerzen: Für Patienten mit chronischen Schmerzen, insbesondere solche, die schlecht auf herkömmliche Analgetika ansprechen oder unter erheblichen Nebenwirkungen leiden, kann Dermorphin eine wertvolle alternative Behandlungsoption sein. Bei der Behandlung chronischer Schmerzen bei Krebspatienten weisen aktuelle Behandlungsmethoden noch gewisse Einschränkungen auf. Das Aufkommen von Dermorphin gibt dieser Patientengruppe neue Hoffnung. Seine lang anhaltende schmerzstillende Wirkung kann anhaltende Schmerzen bei Krebspatienten besser kontrollieren und ihre Lebensqualität verbessern.
Palliativpflege: In der Palliativpflege steht die Schmerzlinderung der Patienten an erster Stelle. Die starken analgetischen Eigenschaften von Dermorphin machen es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Linderung von Schmerzen am Lebensende in der Palliativpflege. Durch geeignete Verabreichungsmethoden und Dosisanpassungen kann es den Patienten helfen, ihr Leiden zu lindern und das Wohlbefinden in den letzten Lebensabschnitten zu erhöhen.
Abschluss
Als Substanz mit einem einzigartigen analgetischen Mechanismus und erheblichen analgetischen Wirkungen bietet Dermorphin vielversprechende Anwendungen im Bereich der Schmerztherapie.
Quellen
[1] Giakomidi D, Bird MF, McDonald J, et al. Evaluierung von [Cys(ATTO 488)8]Dermorphin-NH2 als neuartiges Werkzeug zur Untersuchung von μ-Opioid-Peptidrezeptoren[J]. Plos One, 2021,16(4):e250011.DOI:10.1371/journal.pone.0250011.
[2] Hesselink J, Schatman M E. Wiederentdeckung alter Medikamente: der vergessene Fall von Dermorphin für postoperative Schmerzen und Linderung[J]. Journal of Pain Research, 2018,11:2991-2995.DOI:10.2147/JPR.S186082.
[3] Guzevatykh LS, Voronina TA, Emel'Ianova TG, et al. Vergleichende Analyse der analgetischen Aktivitäten von Dermorphin, [DPro6]-Dermorphin und ihren C-terminalen Tripeptiden[J]. Izv Akad Nauk Ser Biol, 2007(5):577-582. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=18038625&query_hl=1
[4] Sandrini G, Degli UE, Salvadori S, et al. Dermorphin hemmt den nozizeptiven Flexionsreflex der Wirbelsäule beim Menschen[J]. Brain Research, 1986,371(2):364-367.DOI:10.1016/0006-8993(86)90376-8.
[5] Salvadori S., Marastoni M., Balboni G. et al. Synthese und Opioidaktivität von Dermorphin-Tetrapeptiden, die D-Methionin-S-Oxid an Position 2[J] tragen. Journal of Medicinal Chemistry, 1986,29(6):889-894.DOI:10.1021/jm00156a003.
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