Survodutide 10 מ'ג

▎ מבנה Survodutide

▎ מחקר Survodutide

רקע מולקולרי

Survodutide (BI 456906) הוא פפטיד סינטטי בעל 29 חומצות אמינו אציליות שנחקר כקולטן כפול לגלוקגון (GCGR) וקולטן דמוי פפטיד-1 (GLP-1R). PubChem מפרטת את Survodutide תחת CID 168429725, עם הנוסחה המולקולרית C192H289N47O61 ומשקל מולקולרי של כ-4232 גרם/מול.[7]

התקדמות המחקר

Elita Yuliantie ועמיתיו השתמשו במבחני cAMP כדי להשוות את Survodutide עם הפפטידים האנדוגניים GLP-1, גלוקגון (GCG) ואוקסינטומודולין (Oxy), וקבעו מבנים קריו-אלקטרונים של Survodutide הקשורים למתחמי GCGR ו-GLP-1R. המחברים תיארו את Survodutide כפפטיד של 29 חומצות אמינו המופק מגלוקגון, עם תחליפים נבחרים מ-GLP-1 ו-exendin-4, שינויים ברצף נוספים, וחומצת האמינו הלא טבעית Ac4c בעמדה 2. במבחני cAMP שדווחו, Survodutide הראה עוצמה נמוכה יותר מאשר GLP-1Rn בעוצמה נמוכה יותר מ-GLP-1Rn ו-GLP-1Rn בפוטנציה נמוכה יותר. GCGR, בעוד שפעילותו הייתה בטווח המדווח עבור האגוניסט הכפול אוקסינטומודולין. הניתוח המבני הראה אוריינטציה של קשירת פפטיד הדומה לאגוניסטים אחרים של פפטיד וזיהה אנשי קשר הקשורים לשאריות המשוננות. המחקר בדק גם אנלוג לא-אציל ודיווח על עוצמה גבוהה יותר במבחנה לאחר הסרת הקישור ושינוי חומצת שומן. ממצאים אלה הוצגו כתקציר של הכנס ויש לפרש אותם ברמת ראיות זו.[2]

ליאו תומס ועמיתיו העריכו סדרה של אגוניסטים GCGR/GLP-1R כפולים תוך שימוש בתאי CHO-K1 המבטאים תאי GCGR אנושיים או GLP-1R, MIN6, הפטוציטים ראשוניים של חולדה ומספר מודלים של עכברים. מעורבות מטרה חריפה in vivo הוערכה באמצעות מדידות סובלנות גלוקוז דרך הפה עבור פעילות הקשורה ל-GLP-1R ופלזמה FGF21 יחד עם ביטוי NNMT mRNA בכבד עבור פעילות הקשורה ל-GCGR. מתוך 19 אגוניסטים כפולים, Survodutide, BI 456908 ו-BI 456897 נבחרו ליצירת פרופיל נוסף. בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה, המחברים דיווחו על שינויים במדידות משקל הגוף ושומן הגוף לאחר חשיפה חוזרת, בעוד שמחקרים בעכברי db/db דיווחו על שינויים בהמוגלובין מסוכרר עבור Survodutide ו-BI 456908. החוקרים דיווחו גם על מתאמים בין עוצמת קולטן במבחנה לבין הסמנים הביולוגיים שנבחרו in vivo. ממצאים אלו נוצרו במערכות פרה-קליניות של תאים ועכברים ונשארו ספציפיים למינונים ולמודלים הניסויים בהם נעשה שימוש בפרסום.[3]

איור 1. מדידות של משקל גוף, שומן גוף, כבד, פלזמה וסובלנות פומית לגלוקוז שדווחו עבור Survodutide, BI 456908 ו-BI 456897 בעכברים שמנים כתוצאה מתזונה.[3]
איור המקור מציג מדידות של משקל גוף במינונים חוזרים יחד עם מסת שומן בגוף, טריגליצרידים בכבד, פלזמה ALT, FGF21, ביטוי NNMT mRNA בכבד ונתוני סבילות לגלוקוז דרך הפה. הגדרות קבוצות, מינונים, שיטות סטטיסטיות והליכי ניסוי מלאים מדווחים בפרסום המקורי.[3]

F. Briand ועמיתיו השתמשו במודל של אוגרים עם השמנת יתר וחוסר שומנים בדיאטה מבחירה חופשית כדי להשוות בין Survodutide, Semaglutide ורכב במשך 5 שבועות. הכותבים מדדו משקל גוף, צריכת צ'או סטנדרטי, צ'או עתיר שומן/כולסטרול, מים רגילים ומים מועשרים בפרוקטוז, כמו גם אינסולין בפלזמה, HOMA-IR, טריגליצרידים ושברי כולסטרול. הם דיווחו על דפוסי צריכת מזון ונוזלים שונים בין שתי קבוצות המחקר של הפפטידים ועל הבדלים במדידות השומנים בפלזמה, כולל כולסטרול כולל ו-LDL-כולסטרול נמוך יותר בקבוצת Survodutide בהשוואה לכלייל. עבודה זו פורסמה כתקציר של הכנס ומתארת ​​תוצאות במודל של אוגר ולא בתצפיות קליניות.[4]

Jasmine Swagel ועמיתיו בדקו את Survodutide בעכברי NZO/HILtJ זכרים שנשמרו בטמפרטורה תרמו-נייטרלית (30 מעלות צלזיוס), מצב שנועד להפחית את הוצאות האנרגיה הקשורות למתח קור שנראתה בעכברים השוכנים בקרבת 22 מעלות צלזיוס. לאחר 2 שבועות של חשיפה ל- Survodutide או לכלי רכב, המחברים דיווחו על הבדלים במשקל הגוף, צריכת המזון, מסת השומן, המסה הרזה והגלוקוז בדם. קלורימטריה עקיפה הראתה כי ההוצאה האנרגטית הייתה נמוכה יותר, ולא גבוהה יותר, בקבוצת Survodutide בתנאים התרמו-נייטרליים בהם נעשה שימוש. מחקר זה דווח כתקציר ועידה ומדגיש את השפעת טמפרטורת הדיור על הפרשנות של ממצאים מטבוליים במודלים של עכברים.[5]
אלכסנדר המילטון ועמיתיו חקרו את Survodutide בנשים בעכברי db/db C57BKS עם השמנת יתר וסוכרתית עם כריתת רחם ויתר לחץ דם בתיווך ReninAAV. לאחר 10 שבועות של חשיפה ל- Survodutide או לכלי רכב, החוקרים העריכו את הביוכימיה של הדם והשתן, סמנים היסטולוגיים של גלומרולוסקלרוזיס, פגיעה ודלקת צינורית, והדמיה תלת-ממדית כמותית של הלבלב והכליות. הם דיווחו על הבדלים במשקל הגוף, מדידות גליקמיות, התפלגות נפח אי הלבלב, אלבומינוריה, היפרטרופיה כלייתית, מורפולוגיה גלומרולרית, סמנים דלקתיים, משקל הכבד וחומצות אמינו במחזור. אלנין בפלסמה מופחת התפרשה כעדות למעורבות בקולטני גלוקגון בכבד. ממצאים אלו הושגו במודל מתקדם של עכברים סוכרתיים-כליות-מחלות.[6]

נתון המקור כולל יחס אלבומין-קריאטינין בשתן, אלבומין וקריאטינין בשתן, רנין פלזמה, ציסטטין C, אוריאה, 3-hydroxybutyrate, אלבומין, בטא-2 מיקרוגלובולין, NGAL, KIM-1, clusterin, osteopontin ו-MCP-1. גדלי קבוצות, שיטות סטטיסטיות ותנאי ניסוי מלאים מדווחים בפרסום המקורי.[6]

מגבלות מחקר

המחקרים המסוכמים לעיל משתמשים במערכות פרה-קליניות שונות באופן מהותי, כולל מבחני קולטנים, עכברים שמנים כתוצאה מתזונה, עכברי db/db, עכברי NZO/HILtJ תרמו-נייטרליים, אוגרים שמנים, ומודל של מחלת כליות-סוכרתית מואצת. תוצאות ממערכות אלו אינן ניתנות להחלפה ישירה, ומינים, טמפרטורת הסביבה, תזונה, מודל מחלה, לוח זמנים לחשיפה, איזון קולטנים ונקודות קצה נבחרות יכולים להשפיע באופן מהותי על התצפיות המדווחות. מחקר העכבר התרמו-נייטרלי רלוונטי במיוחד מכיוון ש-Survodutide היה קשור להוצאה אנרגטית נמוכה יותר ב-30 מעלות צלזיוס, מה שמצביע על כך שאין לצמצם את התגובות המטבוליות להנחה אחת שהפעלת GCGR בהכרח מגדילה את ההוצאה האנרגטית בכל תנאי ניסוי.[3-6]

כמה מהמקורות המצוטטים הם תקצירי ועידה ולא דוחות באורך מלא של ביקורת עמיתים, כולל המחקר המבני, מחקר אוגרים ומחקר עכברים תרמו-נייטרליים.[2,4,5] לפיכך פירוט המתודולוגי והשכפול הזמין שלהם מוגבל יותר. Survodutide נשאר גם חומר חקירה; מערכת רישום החומרים הגלובלית של ה-FDA מקצה לו את UNII 2ALA66NS64, אך ה-FDA מציין במפורש שהקצאת UNII אינה מעידה על סקירה או אישור רגולטורי.[8]

COCER Peptides מציגה את Survodutide אך ורק למחקר מעבדתי ולשימוש אנליטי. זה לא מיועד לשימוש אנושי או וטרינרי. חומר COCER פפטידים זה אינו מוצר תרופתי המאושר על ידי ה-FDA. המחקר המתואר לעיל מסכם ממצאים שדווחו בפרסומים של צד שלישי ואינו מהווה הצהרה על יעילות קלינית, בטיחות, אבחנה, טיפול, מניעה או הוראה לשימוש.

▎ ציטוטים רלוונטיים

הפניות

[1] Kushner PR, Michos E D. Cardiovascular Effects of Signaling Receptor Glucagon לבדו בשילוב עם איתותים של קולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון אצל מולטיאגוניסטים: סקירה נרטיבית עם מיקוד תרגום[J]. כתב העת של איגוד הלב האמריקאי, 2026,15(15).

DOI:10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F, et al. 1974-LB: The Molecular Base of Survodutide (BI456906) Glucagon/GLP-1 Receptor Dual Agonism[J]. סוכרת, 2025,74(Suppl_1):1974-LB.

DOI:10.2337/db25-1974-lb.

[3] Thomas L, Martel E, Rist W, et al. ה-GCGR/GLP-1R אגוניסט כפול survodutide: סמנים ביולוגיים ופרופיל תרופתי לבחירת מועמדים קליניים[J]. סוכרת, השמנת יתר וסוכרת, 2024,26(6):2368-2378.

DOI:10.1111/dom.15551.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide ו-Semaglutide שניהם גורמים לירידה במשקל אך מראים השפעות שונות על העדפת מזון וחוסר שומנים בדם במודל אוגר השמנה המושרה על ידי בחירה חופשית[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Suppl_1):bvae163.034.

DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA, et al. 2168-LB: השפעות מטבוליות ופיזיולוגיות של Survodutide בעכברים סוכרתיים פוליגניים מסוג 2 (NZO/HILtJ) בתנאים תרמוניטרליים[J]. סוכרת, 2025,74(Suppl_1):2168-LB.

DOI:10.2337/db25-2168-lb.

[6] Hamilton A, Thisted L, Ougaard M, et al. השפעות הגנה על הכליות של ה-GCGR/GLP-1R Agonist Dual Survodutide במחלת כליות סוכרתית מואצת ביתר לחץ דם[J]. סוכרת, השמנת יתר וסוכרת, 2026. פרסום מקוון מתקדם.

DOI:10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Survodutide, CID 168429725.

[8] ה-FDA GSRS. Survodutide, UNII 2ALA66NS64.

כל המוצרים, המאמרים, החומרים הטכניים, תיאורי המוצרים ומידע אחר המסופק באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק למטרות מעבדה לגיטימיות, למטרות מידע וחינוך.

המוצרים המוצעים על ידי Cocer Peptides מיועדים אך ורק למחקר חוץ-גופני ומעבדתי ואינם מיועדים לשימוש אנושי או וטרינרי, לצריכה אנושית, לשימוש קליני, שימוש אבחנתי, שימוש טיפולי, תרכובות, מתן עצמי, הזרקה, או כל צורת מתן אחרת לבני אדם או לבעלי חיים. מוצרים אלה אינם מיועדים לאבחן, לטפל, לרפא, להפחית או למנוע כל מחלה או מצב רפואי, ואף לא להשפיע על המבנה או התפקוד של גוף האדם או החיה. אלא אם צוין אחרת במפורש, המוצרים המוצעים באתר זה לא עברו הערכה או אישור על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש אנושי או וטרינרי. כל הפניות למחקרים שפורסמו, מסלולים ביוכימיים, מנגנונים מולקולריים או ממצאים ניסויים ניתנות אך ורק למטרות דיון מדעי ומחקר ואינן מהוות ייעוץ רפואי, תביעות טיפוליות, הנחיות למינון או הוראות שימוש. הרוכשים הם האחראים הבלעדיים להבטיח שכל המוצרים נרכשים, מטופלים, מאוחסנים, נעשה בהם שימוש וייפטרו בהתאם לחוקים, תקנות, דרישות מוסדיות ותקני בטיחות במעבדה.