▎ מחקר Survodutide
מהו הרקע המחקרי של Survodutide?
שכיחות של מחלות מטבוליות:
עם האצת קצב החיים ושינוי המבנה התזונתי, מחלות מטבוליות כמו השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 ו-Stateohepatitis ללא אלכוהול (NASH) הפכו לאתגרים עולמיים של בריאות הציבור. לדוגמה, השכיחות של מחלת כבד שומני הקשורה למטבולית (MAFLD) עולה על 30%, וצפויה כי עד שנת 2030, סטאטו-הפטיטיס (MASH) תהפוך לגורם העיקרי להשתלת כבד, ויטיל עומס עצום על מערכת הבריאות.
מגבלות של תרופות קיימות:
לתרופות GLP-1 מסורתיות יש מגבלות מסוימות בטיפול במחלות מטבוליות. עבור חלק מהמטופלים, אפקט הירידה במשקל אינו משביע רצון, או שהם עלולים לחוות תופעות לוואי במערכת העיכול. יתרה מכך, יכולתם לשפר את חילוף החומרים בשומן הכבד מוגבלת, וסבילות עשויה להתפתח בשימוש ארוך טווח.
היתרונות של אגוניסטים כפולים:
כאגוניסט כפול של קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R) והקולטן לגלוקגון (GCGR), Survodutide יכול לווסת את חילוף החומרים ממספר מימדים. באמצעות מסלול GLP-1R, הוא יכול לדכא תיאבון, לעכב את ריקון הקיבה ולקדם הפרשת אינסולין להורדת רמות הגלוקוז בדם. באמצעות מסלול ה-GCGR, זה יכול לשפר את חמצון חומצות השומן בכבד, להפחית את הצטברות השומן ולשפר באופן ישיר פיברוזיס בכבד, תוך הוכחת השפעות טיפוליות טובות על השמנת יתר, סוכרת ומחלות כבד בניסויים בבעלי חיים.
מהו מנגנון הפעולה של Survodutide?
1. אגוניזם של רצפטורים כפולים
Survodutide הוא אגוניסט כפול של הקולטן לגלוקגון (GCGR)/קולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R).
GLP-1R אגוניזם
לאחר הפעלת הקולטן GLP-1, הוא יכול לשפר את הפרשת האינסולין התלוי בגלוקוז ולעכב את הפרשת הגלוקגון, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. כאשר Survovudutide מפעיל את GLP-1R, הוא יכול לקדם את הפרשת אינסולין על ידי תאי β באי הלבלב, ובמקביל, להפחית את הפרשת הגלוקגון על ידי תאי α של אי הלבלב, ולהשיג ויסות עדין של רמת הגלוקוז בדם [1].
בנוסף, אגוניזם GLP-1R יכול גם לעכב את ריקון הקיבה ולהגביר את תחושת השובע, ובכך לעזור להפחית את צריכת המזון ולשלוט במשקל הגוף.
אגוניזם GCGR
הפעלת קולטן הגלוקגון יכולה להגביר את צריכת האנרגיה ולקדם פירוק שומן. Survodutide מגרה GCGR, מגביר את רמת חילוף החומרים האנרגטי בגוף ומביא לפירוק הטריגליצרידים ברקמת השומן לחומצות שומן וגליצרול, מה שמספק מקור אנרגיה לגוף [1].
2. השפעות על חילוף החומרים
שיפור בחילוף החומרים של גלוקוז
Survovudutide מפחית משמעותית את רמת ההמוגלובין המסוכרר (HbA1c). במחקרים קליניים, חולי סוכרת מסוג 2 שטופלו ב-Survovudutide הראו ירידה משמעותית ברמות HbA1c לאחר 16 שבועות של טיפול. לדוגמה, בהשוואה ל-semaglutide, ל-Survovudutide במינון נמוך (DG2) הייתה השפעה דומה בהפחתת HbA1c. רמת HbA1c בקבוצת DG2 ירדה ב-15.95 mmol/mol (-1.46%), בעוד שרמת ה-Semaglutide ירדה ב-16.07 mmol/mol (-1.47%) [1].
ניתן להשיג את מנגנון הפעולה שלו על ידי הגברת הפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון ושיפור הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי רקמות היקפיות.
ויסות חילוף החומרים של שומנים
Survovudutide יכול להפחית את רמות השומנים בדם. במחקר שנערך בקרב חולים שמנים, בהשוואה לפלצבו, Survodutide הפחית משמעותית את רמת הטריגליצרידים (TG), וגם הפחית את רמות הליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), הכולסטרול הכולל (TC) וכולסטרול הליפופרוטאין הלא בצפיפות גבוהה (ללא HDL-C) בחלק מקבוצות המינון [2].
במקביל, Survodutide יכול גם להפחית את תכולת השומן בכבד. במחקר שנערך בקרב חולים עם סטאטוהפטיטיס (MASH) הקשורים לתפקוד מטבולי, שיעור החולים שטופלו ב-Survovudutide שתכולת השומן בכבד שלהם ירדה ב-30% לפחות היה גבוה משמעותית מזה שבקבוצת הפלצבו. לדוגמה, 63%, 67% ו-57% מהמטופלים בקבוצות ה-Survovudutide 2.4mg, 4.8mg ו-6.0mg, בהתאמה, הגיעו לאינדיקטור זה, בעוד שרק 14% בקבוצת הפלצבו [3].
3. השפעות על מערכת הלב וכלי הדם
שיפור של גורמי סיכון קרדיווסקולריים
Survovudutide יכול להוריד את לחץ הדם. בחולים שמנים, בהשוואה לפלסבו, הן לחץ הדם הסיסטולי (SBP) והן לחץ הדם הדיאסטולי (DBP) ירדו באופן משמעותי לאחר טיפול ב- Survodutide. בטיפול בפועל, Survodutide יכול להפחית את ה-SBP עד 10.2 מ'מ כספית ו-DBP ב-4.8 מ'מ כספית, והאפקט של הורדת לחץ הדם דומה ללא קשר לשאלה אם למטופל היה יתר לחץ דם לפני ההקרנה [2].
בנוסף, Survodutide יכול גם להפחית את היקף המותניים. בחולים שמנים, היקפי המותניים של החולים בכל קבוצות המינון של Survodutide ירדו, ולקבוצת ה-4.8 מ'ג הייתה הירידה הממוצעת הגדולה ביותר, שהייתה 16.6 ס'מ [2].
השפעות על סמנים של Steatohepatitis ללא אלכוהול (NASH)
ל- Survovudutide עשויה להיות השפעה משפרת על סמנים מסוימים של סטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). מחקרים עדכניים מצביעים על כך ש-Survodutide עשוי למלא תפקיד בעיכוב התפתחות NASH על ידי שיפור חילוף החומרים של שומן בכבד והמצב הדלקתי [4].
מהן היישומים של Survodutide?
1. טיפול בסוכרת מסוג 2 והשמנת יתר
כאגוניסט כפול ארוך טווח, Survodutide ניתנת פעם בשבוע והראתה השפעות משמעותיות בטיפול בסוכרת מסוג 2 (T2DM) ובהשמנת יתר.
הפחתת המוגלובין מסוכרר (HbA1c):
ניסויים קליניים מרובים הראו ש-Survodutide יכול להפחית ביעילות את רמת HbA1c בחולים. לדוגמה, במחקר על חולי T2DM, לאחר 16 שבועות של טיפול, רמת ה-HbA1c ירדה בעד 1.7% [4] . HbA1c הוא אינדיקטור חשוב המשקף בקרת גלוקוז בדם לטווח ארוך, והירידה שלו פירושה ששיפור בקרת הגלוקוז בדם של המטופל.
ירידה משמעותית במשקל:
עבור חולים עם T2DM והשמנת יתר, Survodutide יכולה להשיג ירידה במשקל של עד 14.9% במהלך 46 שבועות של טיפול [4] . זוהי פריצת דרך חשובה עבור חולים אשר מוטרדים מהעלייה במשקל הנגרמת לעיתים קרובות על ידי תרופות מסורתיות נגד סוכרת. ירידה במשקל מסייעת לא רק בשיפור המראה ואיכות חייו של המטופל אלא גם מפחיתה את הסיכון לסיבוכים כגון מחלות לב וכלי דם.
2. שיפור גורמי סיכון קרדיווסקולריים
ל- Survodutide יש גם השפעה חיובית על גורמי סיכון קרדיווסקולריים.
הפחתת לחץ דם:
בניסוי קליני של חולים שמנים, בהשוואה לפלסבו, Survodutide יכול להפחית את לחץ הדם הסיסטולי עד 10.2 מ'מ כספית ואת לחץ הדם הדיאסטולי ב-4.8 מ'מ כספית [2] . להורדת לחץ הדם יש משמעות רבה למניעת מחלות לב וכלי דם, במיוחד עבור חולים עם השמנת יתר ויתר לחץ דם כאחד.
שיפור פרמטרים של שומנים בדם:
Survodutide יכול להפחית את רמת הטריגליצרידים (TG) ויש לו גם השפעה משפרת מסוימת על פרמטרים של שומנים בדם כגון ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), כולסטרול כולל (TC) וכולסטרול ליפופרוטאין ללא צפיפות גבוהה (לא HDL-C) [2] . לדוגמה, בטיפול המתוכנן, ממוצע ה-TG בכל קבוצות ה- Survodutide ירד באופן משמעותי.
3. טיפול בסטאו-הפטיטיס ללא אלכוהול (NASH)
Survodutide מראה גם פוטנציאל בטיפול בסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH).
שיפור היסטולוגיה של הכבד:
בניסוי קליני של 48 שבועות, שלב 2 של חולים מבוגרים עם MASH (סטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי) ופיברוזיס בכבד, Survodutide היה עדיף על הפלצבו בשיפור MASH מבלי להחמיר פיברוזיס בכבד. באופן ספציפי, בקרב חולים שטופלו במינונים שונים של Survodutide, 47% מהחולים בקבוצת ה-2.4 מ'ג, 62% מהחולים בקבוצת ה-4.8 מ'ג ו-43% מהחולים בקבוצת ה-6.0 מ'ג הראו שיפור ב-MASH, בעוד שרק 14% בקבוצת הפלצבו [3].
הפחתת תכולת השומן בכבד:
Survodutide יכול גם להפחית את תכולת השומן בכבד. בניסוי הקליני הנ'ל, ל-63%, 67% ו-57% מהחולים שטופלו במינונים של 2.4 מ'ג, 4.8 מ'ג ו-6.0 מ'ג של Survodutide, בהתאמה, הייתה ירידה בתכולת השומן בכבד של לפחות 30%, בעוד שרק 14% בקבוצת הפלצבו [3].
שיפור של פיברוזיס בכבד:
בנוסף, הוא שיפר את פיברוזיס הכבד במידה מסוימת. בניסוי זה, 34%, 36% ו-34% מהחולים שטופלו במינונים של 2.4 מ'ג, 4.8 מ'ג ו-6.0 מ'ג של Survodutide, בהתאמה, הראו שיפור בפיברוזיס בכבד של שלב אחד לפחות, בעוד שהוא היה 22% בקבוצת הפלצבו [3].
4. השפעה על העדפות מזון ושיפור של דיסליפידמיה
במודל של אוגר שמן, הן Survodutide והן תרופה אחרת, Semaglutid, יכולות לגרום לירידה במשקל ולהפחית את מדד העמידות לאינסולין (HOMA-IR), אך יש להן השפעות שונות על העדפות מזון ודיסליפידמיה.
השפעה על צריכת מזון:
Semaglutid הפחית משמעותית את צריכת ההזנה הרגילה וההזנה עתירת השומן בשבוע הראשון לטיפול, אך לאחר מכן חזרה לערך הבסיסי. במקביל, הוא הגביר משמעותית את צריכת המים הרגילים והפחית את צריכת המים העשירים בפרוקטוז. לעומת זאת, Survodutide לא שינה את צריכת ההזנה הרגילה והמים הרגילים, אך הפחית משמעותית את צריכת הזנה עתירת השומן ומים עשירי פרוקטוז במהלך תקופת הטיפול בת 5 שבועות [5].
השפעה על שומנים בדם:
גם Semaglutid וגם Survodutide יכולים להפחית משמעותית את רמת הכולסטרול הכולל בפלזמה, עם ירידה של 24% ו-41%, בהתאמה. הפחתת רמת הכולסטרול הכוללת על ידי Semaglutid הובילה לירידה של 25% ברמת הכולסטרול בצפיפות גבוהה של ליפופרוטאין, אך רמת הכולסטרול בצפיפות נמוכה של ליפופרוטאין לא השתנתה. ההשפעה של הורדת הכולסטרול של Survodutide נצפתה בכל מרכיבי הליפופרוטאין, כולל הפחתה של 39% בכולסטרול הליפופרוטאין בצפיפות נמוכה [5].
לסיכום, כאגוניסט של קולטן כפול, Survodutide יכול לווסת את חילוף החומרים, להוריד את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את משקל הגוף, לשפר את גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים ולשפר סמנים של סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולי. הוא מספק רעיונות חדשים לטיפול במחלות קשורות ויש לו משמעות רבה לשיפור רמת הבריאות של החולים.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
Le Roux C הוא חוקר המזוהה עם מספר ארגונים. אלה כוללים University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, University of Ulster, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e laISATRITA, King University בית חולים, בית החולים King's College NHS Foundation Trust, בית החולים Musgrove Park ובית החולים הלאומי לנוירולוגיה ונוירוכירורגיה.
תחומי העניין שלו במחקר הינם רחבים, ומכסים כירורגיה, אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, אונקולוגיה וביוכימיה וביולוגיה מולקולרית. עבודתו בתחומים אלה מוכיחה את מומחיותו הענפה ואת התרומות המשמעותיות שתרם לקידום מדע הרפואה. Le Roux C רשום בהפניה של הציטוט [2].
