▎ Survodutide Research
Яка основа дослідження Survodutide?
Поширеність метаболічних захворювань:
З прискоренням темпу життя та зміною структури харчування метаболічні захворювання, такі як ожиріння, метаболічний діабет 2 типу та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), стали глобальними викликами громадському здоров’ю. Наприклад, поширеність метаболічної жирової хвороби печінки (MAFLD) перевищує 30%, і прогнозується, що до 2030 року стеатогепатит, пов’язаний з метаболічною дисфункцією (MASH), стане основною причиною трансплантації печінки, створюючи величезний тягар для системи охорони здоров’я.
Обмеження існуючих препаратів:
Традиційні препарати GLP-1 мають певні обмеження в лікуванні метаболічних захворювань. Для деяких пацієнтів ефект втрати ваги є незадовільним, або вони можуть відчувати шлунково-кишкові побічні ефекти. Крім того, їх здатність покращувати метаболізм жиру в печінці обмежена, і при тривалому застосуванні може розвинутися толерантність.
Переваги подвійних агоністів:
Як подвійний агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) і рецептора глюкагону (GCGR), Сурводутид може регулювати метаболізм у багатьох вимірах. Через шлях GLP-1R він може пригнічувати апетит, затримувати спорожнення шлунка та сприяти секреції інсуліну для зниження рівня глюкози в крові. Через шлях GCGR він може посилити окислення жирних кислот у печінці, зменшити накопичення жиру та безпосередньо покращити фіброз печінки, демонструючи хороший терапевтичний вплив на ожиріння, метаболізм та захворювання печінки в експериментах на тваринах.
Який механізм дії Survodutide?
1. Подвійний рецепторний агонізм
Сурводутид є подвійним агоністом рецептора глюкагону (GCGR)/рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R).
Агонізм GLP-1R
Після активації рецептора GLP-1 він може посилити залежну від глюкози секрецію інсуліну та пригнічувати секрецію глюкагону, тим самим знижуючи рівень глюкози в крові. Коли сурвовудутид активує GLP-1R, він може сприяти секреції інсуліну β-клітинами острівців підшлункової залози та, водночас, зменшувати секрецію глюкагону α-клітинами острівців підшлункової залози, досягаючи точної регуляції рівня глюкози в крові [1].
Крім того, агонізм GLP-1R також може затримувати спорожнення шлунка та посилювати відчуття ситості, таким чином допомагаючи зменшити споживання їжі та контролювати масу тіла.
GCGR Агонізм
Активація рецептора глюкагону може збільшити споживання енергії та сприяти розщепленню жиру. Сурводутид стимулює GCGR, підвищуючи рівень енергетичного обміну в організмі та сприяючи розщепленню тригліцеридів у жировій тканині на жирні кислоти та гліцерин, забезпечуючи джерело енергії для організму [1].
2. Вплив на метаболізм
Поліпшення метаболізму глюкози
Сурвовудутид значно знижує рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c). У клінічних дослідженнях пацієнти з метаболізмом 2 типу, які отримували сурвовудутид, продемонстрували значне зниження рівня HbA1c після 16 тижнів лікування. Наприклад, порівняно із семаглутидом низька доза сурвовудутиду (DG2) мала подібний ефект щодо зниження HbA1c. Рівень HbA1c у групі DG2 знизився на 15,95 ммоль/моль (-1,46%), тоді як у групі семаглутиду знизився на 16,07 ммоль/моль (-1,47%) [1].
Механізм його дії може бути досягнутий шляхом посилення секреції інсуліну, пригнічення секреції глюкагону та покращення поглинання та використання глюкози периферичними тканинами.
Регуляція ліпідного обміну
Сурвовутид може знизити рівень ліпідів у крові. У дослідженні пацієнтів із ожирінням порівняно з плацебо сурводутид значно знизив рівень тригліцеридів (ТГ), а також знизив рівні ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), загального холестерину (ЗХ) і холестерину ліпопротеїдів невисокої щільності (не-ЛПВЩ-Х) у деяких групах доз [2]..
У той же час Survodutide також може зменшити вміст жиру в печінці. У дослідженні пацієнтів зі стеатогепатитом, пов’язаним з метаболічною дисфункцією (MASH), частка пацієнтів, які отримували сурвовудутид, у яких вміст жиру в печінці зменшився принаймні на 30%, була значно вищою, ніж у групі плацебо. Наприклад, цього показника досягли 63%, 67% і 57% пацієнтів у групах Survovudutide 2,4 мг, 4,8 мг і 6,0 мг відповідно, тоді як у групі плацебо лише 14% [3].
3. Вплив на серцево-судинну систему
Покращення серцево-судинних факторів ризику
Сурвовутид може знизити артеріальний тиск. У пацієнтів із ожирінням, порівняно з плацебо, як систолічний артеріальний тиск (САТ), так і діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) значно знизилися після лікування сурводутидом. При фактичному лікуванні Survodutide може знизити САТ до 10,2 мм рт. ст. і ДАТ на 4,8 мм рт. ст., і ефект зниження артеріального тиску є подібним незалежно від того, чи був у пацієнта гіпертензія до скринінгу [2].
Крім того, Survodutide також може зменшити окружність талії. У пацієнтів із ожирінням окружність талії пацієнтів у всіх групах доз Survodutide зменшилася, а група 4,8 мг мала найбільше середнє зменшення, яке становило 16,6 см [2].
Вплив на маркери неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ)
Сурвовудутид може покращувати певні маркери неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Сучасні дослідження показують, що сурводутид може відігравати певну роль у пригніченні розвитку НАСГ, покращуючи метаболізм жиру в печінці та запальний стан [4].
Які застосування Survodutide?
1. Лікування цукрового діабету 2 типу та ожиріння
Як подвійний агоніст тривалої дії, Сурводутид застосовують один раз на тиждень і продемонстрував значний ефект при лікуванні цукрового діабету 2 типу (ЦД 2) та ожиріння.
Зниження глікованого гемоглобіну (HbA1c):
Численні клінічні випробування показали, що Survodutide може ефективно знижувати рівень HbA1c у пацієнтів. Наприклад, у дослідженні пацієнтів із ЦД 2 типу після 16 тижнів лікування рівень HbA1c знизився до 1,7% [4] . HbA1c є важливим показником, що відображає тривалий контроль рівня глюкози в крові, і його зниження означає, що контроль рівня глюкози в крові пацієнта покращився.
Значна втрата ваги:
Для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та ожирінням Сурводутид може досягти втрати ваги до 14,9% протягом 46 тижнів лікування [4] . Це важливий прорив для пацієнтів, яких турбує збільшення ваги, часто спричинене традиційними протидіабетичними препаратами. Втрата ваги не тільки сприяє покращенню зовнішнього вигляду та якості життя пацієнта, але й знижує ризик таких ускладнень, як серцево-судинні захворювання.
2. Покращення серцево-судинних факторів ризику
Сурводутид також позитивно впливає на серцево-судинні фактори ризику.
Зниження артеріального тиску:
У клінічному дослідженні пацієнтів із ожирінням порівняно з плацебо Сурводутид може знизити систолічний артеріальний тиск до 10,2 мм рт. ст. і діастолічний артеріальний тиск на 4,8 мм рт. ст. [2] . Зниження артеріального тиску має велике значення для профілактики серцево-судинних захворювань, особливо у пацієнтів як з ожирінням, так і з гіпертонією.
Покращення показників ліпідів крові:
Сурводутид може знижувати рівень тригліцеридів (ТГ), а також має певний покращувальний вплив на параметри ліпідів крові, такі як ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), загальний холестерин (ЗХ) і холестерин ліпопротеїдів невисокої щільності (не-ЛПВЩ-Х) [2] . Наприклад, при плановому лікуванні середній ТГ у всіх групах сурводутиду значно знизився.
3. Лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ)
Сурводутид також має потенціал для лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ).
Поліпшення гістології печінки:
У 48-тижневому клінічному дослідженні фази 2 за участю дорослих пацієнтів із MASH (стеатогепатит, пов’язаний з метаболічною дисфункцією) і фіброзом печінки Survodutide був кращим за плацебо щодо покращення MASH без загострення фіброзу печінки. Зокрема, серед пацієнтів, які отримували різні дози Survodutide, 47% пацієнтів у групі 2,4 мг, 62% пацієнтів у групі 4,8 мг і 43% пацієнтів у групі 6,0 мг показали покращення MASH, тоді як лише 14% у групі плацебо [3].
Зменшення вмісту жиру в печінці:
Сурводутид також може зменшити вміст жиру в печінці. У вищезгаданому клінічному дослідженні 63%, 67% і 57% пацієнтів, які отримували 2,4 мг, 4,8 мг і 6,0 мг, відповідно, відзначили зниження вмісту жиру в печінці щонайменше на 30%, тоді як лише 14% у групі плацебо [3].
Поліпшення фіброзу печінки:
Крім того, він певною мірою покращив фіброз печінки. У цьому дослідженні 34%, 36% і 34% пацієнтів, які отримували сурводутид у дозах 2,4 мг, 4,8 мг і 6,0 мг відповідно, показали покращення фіброзу печінки принаймні на одній стадії, тоді як у групі плацебо це було 22% [3].
4. Вплив на харчові переваги та покращення дисліпідемії
У моделі хом’яка з ожирінням як Survodutide, так і інший препарат Semaglutid можуть спричинити втрату ваги та знизити індекс резистентності до інсуліну (HOMA-IR), але вони мають різний вплив на харчові переваги та дисліпідемію.
Вплив на споживання їжі:
Семаглутид значно зменшив споживання звичайних кормів і кормів з високим вмістом жиру в перший тиждень лікування, але потім повернувся до вихідного значення. У той же час він значно збільшив споживання звичайної води та зменшив споживання води, багатої на фруктозу. Навпаки, Survodutide не змінив споживання звичайного корму та звичайної води, але значно зменшив споживання корму з високим вмістом жиру та води, багатої на фруктозу, протягом 5-тижневого періоду лікування [5]..
Вплив на ліпіди крові:
Як семаглутид, так і сурводутид можуть значно знизити рівень загального холестерину в плазмі крові на 24% і 41% відповідно. Зниження рівня загального холестерину семаглутидом призвело до зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності на 25%, але рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності не змінився. Знижуючий холестерин ефект Survodutide спостерігався у всіх ліпопротеїнових компонентах, включаючи зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності на 39% [5].
На завершення, як подвійний агоніст рецепторів, Survodutide може регулювати метаболізм, знижувати рівень глюкози в крові, знижувати масу тіла, покращувати серцево-судинні фактори ризику та покращувати маркери неалкогольного стеатогепатиту. Він дає нові ідеї щодо лікування супутніх захворювань і має велике значення для покращення рівня здоров’я пацієнтів.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Le Roux C є дослідником, пов’язаним з низкою організацій. До них належать University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Університет Маастрихта, лікарня Королівського коледжу, траст NHS Foundation Hospital лікарні Королівського коледжу, лікарня Масгроув Парк і Національна лікарня неврології та нейрохірургії.
Його наукові інтереси широкі, охоплюючи хірургію, ендокринологію та метаболізм, харчування та дієтологію, онкологію, біохімію та молекулярну біологію. Його робота в цих областях демонструє його великий досвід і значний внесок, який він зробив у розвиток медичної науки. Le Roux C вказано в посиланні на цитування [2].
