▎ Survodutide tyrimai
Koks yra Survodutide tyrimų pagrindas?
Metabolinių ligų paplitimas:
Greitėjant gyvenimo tempui ir keičiantis mitybos struktūrai, medžiagų apykaitos ligos, tokios kaip nutukimas, 2 tipo cukrinis diabetas, nealkoholinis steatohepatitas (NASH), tapo pasauliniais visuomenės sveikatos iššūkiais. Pavyzdžiui, su metaboline riebiųjų kepenų liga (MAFLD) paplitimas viršija 30 proc., o prognozuojama, kad iki 2030 m. su medžiagų apykaitos sutrikimu susijęs steatohepatitas (MASH) taps pagrindine kepenų transplantacijos priežastimi, užkraunanti didžiulę naštą sveikatos priežiūros sistemai.
Esamų narkotikų apribojimai:
Tradiciniai GLP-1 vaistai turi tam tikrų medžiagų apykaitos ligų gydymo apribojimų. Kai kuriems pacientams svorio metimo poveikis nėra patenkinamas arba gali pasireikšti šalutinis poveikis virškinimo traktui. Be to, jų gebėjimas pagerinti kepenų riebalų apykaitą yra ribotas, o ilgai vartojant gali išsivystyti tolerancija.
Dviejų agonistų pranašumai:
Būdamas dvigubas gliukagono tipo peptido-1 receptoriaus (GLP-1R) ir gliukagono receptoriaus (GCGR) agonistas, Survodutide gali reguliuoti metabolizmą įvairiais aspektais. Per GLP-1R kelią jis gali slopinti apetitą, sulėtinti skrandžio ištuštinimą ir skatinti insulino sekreciją, kad sumažėtų gliukozės kiekis kraujyje. Per GCGR kelią jis gali sustiprinti riebalų rūgščių oksidaciją kepenyse, sumažinti riebalų kaupimąsi ir tiesiogiai pagerinti kepenų fibrozę, parodydamas gerą terapinį poveikį nutukimui, diabetui ir kepenų ligoms atliekant eksperimentus su gyvūnais.
Koks yra Survodutide veikimo mechanizmas?
1. Dviejų receptorių agonizmas
Survodutidas yra dvigubas gliukagono receptoriaus (GCGR) ir į gliukagoną panašaus peptido-1 receptoriaus (GLP-1R) agonistas.
GLP-1R agonizmas
Suaktyvinus GLP-1 receptorių, jis gali sustiprinti nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją ir slopinti gliukagono sekreciją, taip sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Kai Survovudutide aktyvina GLP-1R, jis gali skatinti insulino sekreciją kasos salelių β ląstelėse ir tuo pačiu metu sumažinti gliukagono sekreciją kasos salelių α ląstelėse, todėl galima tiksliai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje [1]..
Be to, GLP-1R agonizmas taip pat gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą ir padidinti pilnumo jausmą, taip padedant sumažinti suvartojamo maisto kiekį ir kontroliuoti kūno svorį.
GCGR agonizmas
Gliukagono receptorių aktyvinimas gali padidinti energijos suvartojimą ir paskatinti riebalų skaidymąsi. Survodutidas stimuliuoja GCGR, padidindamas organizmo energijos apykaitos lygį ir paskatindamas trigliceridus riebaliniame audinyje suskaidyti į riebalų rūgštis ir glicerolį, suteikdamas organizmui energijos šaltinį [1].
2. Poveikis medžiagų apykaitai
Gliukozės metabolizmo gerinimas
Survovudutidas žymiai sumažina glikuoto hemoglobino (HbA1c) kiekį. Klinikinių tyrimų metu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, gydytiems Survovudutide, po 16 gydymo savaičių reikšmingai sumažėjo HbA1c koncentracija. Pavyzdžiui, palyginti su semaglutidu, mažos dozės Survovudutide (DG2) turėjo panašų poveikį mažinant HbA1c. DG2 grupėje HbA1c lygis sumažėjo 15,95 mmol/mol (-1,46%), o semagliutido grupėje sumažėjo 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Jo veikimo mechanizmas gali būti pasiektas didinant insulino sekreciją, slopinant gliukagono sekreciją ir gerinant gliukozės pasisavinimą bei panaudojimą periferiniuose audiniuose.
Lipidų metabolizmo reguliavimas
Survovudutidas gali sumažinti lipidų kiekį kraujyje. Nutukusių pacientų tyrime, palyginti su placebu, Survodutide reikšmingai sumažino trigliceridų (TG) lygį, taip pat sumažino mažo tankio lipoproteinų (MTL), bendro cholesterolio (TC) ir ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (ne DTL-C) kiekį kai kuriose dozių grupėse [2].
Tuo pačiu metu Survodutide taip pat gali sumažinti kepenų riebalų kiekį. Tiriant pacientus, sergančius su metaboline disfunkcija susijusiu steatohepatitu (MASH), pacientų, gydytų Survovudutide, kurių kepenų riebalų kiekis sumažėjo bent 30 %, dalis buvo žymiai didesnė nei placebo grupėje. Pavyzdžiui, šį rodiklį pasiekė 63%, 67% ir 57% Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg ir 6,0 mg grupių pacientų, o placebo grupėje tik 14% pacientų [3].
3. Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių gerinimas
Survovudutide gali sumažinti kraujospūdį. Nutukusiems pacientams, palyginti su placebu, po gydymo Survodutide reikšmingai sumažėjo ir sistolinis kraujospūdis (SBP), ir diastolinis kraujospūdis (DBP). Faktinio gydymo metu Survodutide gali sumažinti SBP iki 10,2 mmHg, o DBP – 4,8 mmHg, o kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus, nepaisant to, ar pacientas sirgo hipertenzija prieš patikrą [2].
Be to, Survodutide taip pat gali sumažinti juosmens apimtį. Nutukusių pacientų juosmens apimtis sumažėjo visų Survodutide dozių grupių pacientų, o 4,8 mg grupės pacientų vidutinis sumažėjimas buvo didžiausias – 16,6 cm [2].
Poveikis nealkoholinio steatohepatito (NASH) žymenims
Survovudutidas gali pagerinti tam tikrus nealkoholinio steatohepatito (NASH) žymenis. Dabartiniai tyrimai rodo, kad survodutidas gali slopinti NASH vystymąsi, nes pagerina kepenų riebalų apykaitą ir uždegiminę būklę [4].
Kokios yra Survodutide taikymo sritys?
1. 2 tipo cukrinio diabeto ir nutukimo gydymas
Kaip ilgai veikiantis dvigubas agonistas, Survodutide vartojamas kartą per savaitę ir parodė reikšmingą poveikį 2 tipo cukrinio diabeto (T2DM) ir nutukimo gydymui.
Glikuoto hemoglobino (HbA1c) mažinimas:
Keli klinikiniai tyrimai parodė, kad Survodutide gali veiksmingai sumažinti HbA1c kiekį pacientams. Pavyzdžiui, tiriant T2DM sergančius pacientus, po 16 gydymo savaičių HbA1c kiekis sumažėjo iki 1,7 % [4] . HbA1c yra svarbus rodiklis, atspindintis ilgalaikę gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, o jo sumažėjimas reiškia, kad pagerėjo paciento gliukozės kiekio kraujyje kontrolė.
Reikšmingas svorio netekimas:
Pacientams, sergantiems ir T2DM, ir nutukimu, Survodutide per 46 gydymo savaites gali numesti svorio iki 14,9 % [4] . Tai svarbus laimėjimas pacientams, kuriems nerimą kelia svorio padidėjimas, kurį dažnai sukelia tradiciniai vaistai nuo diabeto. Svorio metimas ne tik padeda pagerinti paciento išvaizdą ir gyvenimo kokybę, bet ir sumažina komplikacijų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, riziką.
2. Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių gerinimas
Survodutidas taip pat teigiamai veikia širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnius.
Kraujo spaudimo mažinimas:
Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, metu, palyginti su placebu, Survodutide gali sumažinti sistolinį kraujospūdį iki 10,2 mmHg, o diastolinį – 4,8 mmHg [2] . Kraujospūdžio mažinimas turi didelę reikšmę širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai, ypač pacientams, sergantiems nutukimu ir hipertenzija.
Kraujo lipidų parametrų gerinimas:
Survodutidas gali sumažinti trigliceridų (TG) kiekį, taip pat turi tam tikrą gerinantį poveikį kraujo lipidų parametrams, tokiems kaip didelio tankio lipoproteinai (DTL), mažo tankio lipoproteinai (MTL), bendras cholesterolis (TC) ir ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolis (ne DTL-C) [2] . Pavyzdžiui, planinio gydymo metu vidutinis TG visose Survodutide grupėse gerokai sumažėjo.
3. Nealkoholinio steatohepatito (NASH) gydymas
Survodutidas taip pat turi potencialą gydant nealkoholinį steatohepatitą (NASH).
Kepenų histologijos tobulinimas:
48 savaičių trukmės 2 fazės klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo suaugę pacientai, sergantys MASH (su medžiagų apykaitos sutrikimu susijęs steatohepatitas) ir kepenų fibroze, Survodutide buvo pranašesnis už placebą pagerindamas MASH, nepasunkindamas kepenų fibrozės. Tiksliau, tarp pacientų, gydytų skirtingomis Survodutide dozėmis, MASH pagerėjo 47 % pacientų 2,4 mg grupėje, 62 % pacientų 4,8 mg grupėje ir 43 % pacientų 6,0 mg grupėje, o tik 14 % placebo grupėje [3].
Kepenų riebalų kiekio mažinimas:
Survodutide taip pat gali sumažinti kepenų riebalų kiekį. Pirmiau minėtame klinikiniame tyrime 63 %, 67 % ir 57 % pacientų, atitinkamai gydytų 2,4 mg, 4,8 mg ir 6,0 mg Survodutide dozėmis, kepenų riebalų kiekis sumažėjo mažiausiai 30 %, o placebo grupėje – tik 14 % [3]..
Kepenų fibrozės pagerėjimas:
Be to, jis tam tikru mastu pagerino kepenų fibrozę. Šiame tyrime 34 %, 36 % ir 34 % pacientų, gydytų atitinkamai 2,4 mg, 4,8 mg ir 6,0 mg Survodutide dozėmis, kepenų fibrozės pagerėjimas buvo bent viena stadija, o placebo grupėje – 22 % [3]..
4. Įtaka maisto pasirinkimui ir dislipidemijos pagerėjimui
Nutukusio žiurkėno modelyje tiek Survodutide, tiek kitas vaistas Semaglutidas gali sukelti svorio mažėjimą ir sumažinti atsparumo insulinui indeksą (HOMA-IR), tačiau jie turi skirtingą poveikį maisto pasirinkimui ir dislipidemijai.
Poveikis maistui:
Pirmąją gydymo savaitę semaglutidas žymiai sumažino įprastų pašarų ir riebaus pašaro suvartojimą, bet vėliau grįžo į pradinę vertę. Tuo pačiu metu jis žymiai padidino įprasto vandens suvartojimą ir sumažino vandens, kuriame gausu fruktozės, suvartojimą. Priešingai, Survodutide nepakeitė įprasto pašaro ir įprasto vandens suvartojimo, bet žymiai sumažino riebaus pašaro ir vandens, kuriame gausu fruktozės, suvartojimą per 5 gydymo savaites [5]..
Poveikis lipidams kraujyje:
Tiek Semaglutidas, tiek Survodutide gali žymiai sumažinti bendrojo cholesterolio kiekį plazmoje – atitinkamai 24 % ir 41 %. Sumažinus bendrą cholesterolio kiekį Semaglutid, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis sumažėjo 25%, tačiau mažo tankio lipoproteinų cholesterolio lygis nepasikeitė. Cholesterolio kiekį mažinantis Survodutide poveikis buvo pastebėtas visuose lipoproteinuose, įskaitant 39% mažo tankio lipoproteinų cholesterolio sumažėjimą [5].
Apibendrinant galima pasakyti, kad Survodutide, kaip dviejų receptorių agonistas, gali reguliuoti medžiagų apykaitą, sumažinti gliukozės kiekį kraujyje, sumažinti kūno svorį, pagerinti širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnius ir pagerinti nealkoholinio steatohepatito žymenis. Ji suteikia naujų idėjų susijusių ligų gydymui ir turi didelę reikšmę gerinant pacientų sveikatos lygį.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Le Roux C yra tyrėjas, susijęs su daugybe organizacijų. Tai apima Dublino universiteto koledžą, Sent Vincento universiteto ligoninę, Ulsterio universitetą, Sent Vincento universitetinę ligoninę, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Leuven universitetinę ligoninę, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Geteborgo universitetą, Londono imperatoriškąjį koledžą, ICL, Dublino universitetą, Istituto per la Sintesi Organica-NR universitetą (MaaISstrich Organica-Cvitae). King's College ligoninė, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park ligoninė ir Nacionalinė neurologijos ir neurochirurgijos ligoninė.
Jo mokslinių interesų sritis yra plati, apimanti chirurgiją, endokrinologiją ir metabolizmą, mitybą ir dietologiją, onkologiją ir biochemiją bei molekulinę biologiją. Jo darbas šiose srityse rodo jo didelę patirtį ir reikšmingą indėlį į medicinos mokslo pažangą. Le Roux C nurodytas citatos nuorodoje [2].
