▎ Исследования сурводутида
Какова основа исследования сурводутида?
Распространенность метаболических заболеваний:
С ускорением темпа жизни и изменением структуры питания метаболические заболевания, такие как ожирение, сахарный диабет 2 типа и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стали глобальной проблемой общественного здравоохранения. Например, распространенность метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) превышает 30%, и прогнозируется, что к 2030 году стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (МАСГ), станет основной причиной трансплантации печени, налагая огромную нагрузку на систему здравоохранения.
Ограничения существующих лекарств:
Традиционные препараты GLP-1 имеют определенные ограничения при лечении метаболических заболеваний. У некоторых пациентов эффект снижения веса не является удовлетворительным, или у них могут возникнуть побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Более того, их способность улучшать жировой обмен в печени ограничена, а при длительном применении может развиться толерантность.
Преимущества двойных агонистов:
Будучи двойным агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептора глюкагона (GCGR), сурводутид может регулировать метаболизм во многих аспектах. Через путь GLP-1R он может подавлять аппетит, задерживать опорожнение желудка и стимулировать секрецию инсулина для снижения уровня глюкозы в крови. Через путь GCGR он может усиливать окисление жирных кислот в печени, уменьшать накопление жира и напрямую улучшать фиброз печени, демонстрируя хорошие терапевтические эффекты при ожирении, диабете и заболеваниях печени в экспериментах на животных.
Каков механизм действия сурводутида?
1. Двойной рецепторный агонизм
Сурводутид является двойным агонистом рецептора глюкагона (GCGR)/рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).
Агонизм GLP-1R
После активации рецептора GLP-1 он может усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина и ингибировать секрецию глюкагона, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. Когда сурвовудутид активирует GLP-1R, он может способствовать секреции инсулина β-клетками островков поджелудочной железы и в то же время снижать секрецию глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы, достигая точной регуляции уровня глюкозы в крови [1]..
Кроме того, агонизм GLP-1R может также задерживать опорожнение желудка и усиливать чувство сытости, тем самым помогая снизить потребление пищи и контролировать массу тела.
GCGR Агонизм
Активация рецептора глюкагона может увеличить потребление энергии и способствовать расщеплению жира. Сурводутид стимулирует GCGR, повышая уровень энергетического метаболизма организма и вызывая распад триглицеридов в жировой ткани на жирные кислоты и глицерин, обеспечивая источник энергии для организма [1]..
2. Влияние на обмен веществ
Улучшение метаболизма глюкозы
Сурввудутид значительно снижает уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). В клинических исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа, получавших сурвовудутид, наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c после 16 недель лечения. Например, по сравнению с семаглутидом, низкие дозы сурвовудутида (DG2) имели аналогичный эффект в снижении уровня HbA1c. Уровень HbA1c в группе ДГ2 снизился на 15,95 ммоль/моль (-1,46%), а в группе семаглутида снизился на 16,07 ммоль/моль (-1,47%) [1].
Механизм его действия может быть достигнут за счет усиления секреции инсулина, ингибирования секреции глюкагона и улучшения поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями.
Регуляция липидного обмена
Сурвовудутид может снижать уровень липидов в крови. В исследовании пациентов с ожирением по сравнению с плацебо сурводутид значительно снижал уровень триглицеридов (ТГ), а также снижал уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина (ОХ) и холестерина не-липопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП-Х) в некоторых дозовых группах [2]..
В то же время сурводутид также может снижать содержание жира в печени. В исследовании пациентов со стеатогепатитом, связанным с метаболической дисфункцией (MASH), доля пациентов, получавших сурвовудутид, у которых содержание жира в печени снизилось как минимум на 30%, было значительно выше, чем в группе плацебо. Так, этого показателя достигли 63%, 67% и 57% пациентов в группах сурвовудутида 2,4мг, 4,8мг и 6,0мг соответственно, тогда как в группе плацебо только 14% [3].
3. Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Улучшение сердечно-сосудистых факторов риска
Сурвовудутид может снизить артериальное давление. У пациентов с ожирением, по сравнению с группой плацебо, после лечения сурводутидом значительно снизились как систолическое артериальное давление (САД), так и диастолическое артериальное давление (ДАД). При фактическом лечении сурводутид может снизить САД до 10,2 мм рт. ст. и ДАД до 4,8 мм рт. ст., а эффект снижения артериального давления аналогичен независимо от того, была ли у пациента гипертензия до скрининга [2]..
Кроме того, сурводутид также может уменьшить окружность талии. У пациентов с ожирением окружность талии пациентов во всех группах, получавших сурводутид, уменьшилась, а в группе, принимавшей 4,8 мг, наблюдалось наибольшее среднее уменьшение, которое составило 16,6 см [2]..
Влияние на маркеры неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)
Сурвовудутид может оказывать улучшающее действие на некоторые маркеры неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Текущие исследования показывают, что сурводутид может играть роль в ингибировании развития НАСГ за счет улучшения жирового обмена в печени и воспалительного состояния [4]..
Каковы применения сурводутида?
1. Лечение сахарного диабета 2 типа и ожирения.
В качестве двойного агониста длительного действия сурводутид вводится один раз в неделю и показал значительный эффект при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2) и ожирения.
Снижение гликированного гемоглобина (HbA1c):
Многочисленные клинические исследования показали, что сурводутид может эффективно снижать уровень HbA1c у пациентов. Например, в исследовании пациентов с СД2 после 16 недель лечения уровень HbA1c снизился до 1,7% [4] . HbA1c является важным показателем, отражающим долгосрочный контроль уровня глюкозы в крови, и его снижение означает, что контроль уровня глюкозы в крови у пациента улучшился.
Значительная потеря веса:
У пациентов с СД2 и ожирением сурводутид может достичь потери веса до 14,9% в течение 46 недель лечения [4] . Это важный прорыв для пациентов, которых беспокоит увеличение веса, часто вызванное приемом традиционных противодиабетических препаратов. Снижение веса не только помогает улучшить внешний вид пациента и качество жизни, но также снижает риск осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания.
2. Улучшение сердечно-сосудистых факторов риска.
Сурводутид также оказывает положительное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Снижение артериального давления:
В клиническом исследовании пациентов с ожирением по сравнению с плацебо сурводутид может снижать систолическое артериальное давление до 10,2 мм рт. ст., а диастолическое артериальное давление - на 4,8 мм рт. ст. [2] . Снижение артериального давления имеет большое значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у больных как с ожирением, так и с артериальной гипертонией.
Улучшение показателей липидов крови:
Сурводутид способен снижать уровень триглицеридов (ТГ), а также оказывает определенное улучшающее влияние на показатели липидов крови, такие как липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), общий холестерин (ОХ) и холестерин не-ЛПВП-ХС (не-ЛПВП-Х) [2] . Например, при плановом лечении средний уровень ТГ во всех группах сурводутида значительно снизился.
3. Лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Сурводутид также демонстрирует потенциал в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Улучшение гистологии печени:
В 48-недельном клиническом исследовании фазы 2 у взрослых пациентов с MASH (стеатогепатитом, связанным с метаболической дисфункцией) и фиброзом печени сурводутид превосходил плацебо в улучшении MASH без усугубления фиброза печени. В частности, среди пациентов, получавших различные дозы сурводутида, у 47% пациентов в группе 2,4 мг, у 62% пациентов в группе 4,8 мг и у 43% пациентов в группе 6,0 мг наблюдалось улучшение MASH, в то время как только у 14% в группе плацебо [3].
Уменьшение содержания жира в печени:
Сурводутид также может снижать содержание жира в печени. В вышеупомянутом клиническом исследовании у 63%, 67% и 57% пациентов, принимавших сурводутид в дозах 2,4, 4,8 и 6,0 мг соответственно, наблюдалось снижение содержания жира в печени как минимум на 30%, в то время как в группе плацебо только 14% [3].
Улучшение фиброза печени:
Кроме того, он в определенной степени улучшил фиброз печени. В этом исследовании у 34%, 36% и 34% пациентов, принимавших сурводутид в дозах 2,4, 4,8 и 6,0 мг соответственно, наблюдалось улучшение фиброза печени, по крайней мере, на одной стадии, в то время как в группе плацебо оно составило 22% [3]..
4. Влияние на пищевые предпочтения и улучшение дислипидемии.
В модели хомяка с ожирением и сурводутид, и другой препарат, семаглутид, могут вызывать потерю веса и снижать индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), но они по-разному влияют на пищевые предпочтения и дислипидемию.
Влияние на потребление пищи:
Семаглутид значительно снизил потребление обычного корма и корма с высоким содержанием жира в первую неделю лечения, но затем вернулся к исходному значению. В то же время он значительно увеличил потребление обычной воды и снизил потребление воды, богатой фруктозой. Напротив, сурводутид не изменил потребление обычного корма и обычной воды, но значительно снизил потребление корма с высоким содержанием жиров и воды, богатой фруктозой, в течение 5-недельного периода лечения [5]..
Влияние на липиды крови:
И семаглутид, и сурводутид могут значительно снизить уровень общего холестерина в плазме на 24% и 41% соответственно. Снижение уровня общего холестерина семаглутидом привело к снижению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 25%, однако уровень холестерина липопротеинов низкой плотности не изменился. Холестеринснижающий эффект сурводутида наблюдался в отношении всех компонентов липопротеинов, включая снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 39% [5]..
В заключение, как агонист двойных рецепторов, сурводутид может регулировать обмен веществ, снижать уровень глюкозы в крови, снижать массу тела, улучшать факторы сердечно-сосудистого риска и улучшать маркеры неалкогольного стеатогепатита. Оно дает новые идеи для лечения сопутствующих заболеваний и имеет большое значение для улучшения уровня здоровья пациентов.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Ле Ру С. — исследователь, сотрудничающий с рядом организаций. К ним относятся Университетский колледж Дублина, Университетский госпиталь Сент-Винсента, Ольстерский университет, Университетский госпиталь Сент-Винсента, Группа госпиталей Сент-Винсент, KU Leuven, Университетская больница Левен, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Гетеборгский университет, Имперский колледж Лондона, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Маастрихтский университет, Больница Королевского колледжа, Фонд Фонда Национальной службы здравоохранения Больницы Королевского колледжа, Больница Масгроув-Парк и Национальная больница неврологии и нейрохирургии.
Его исследовательские интересы весьма широки и охватывают хирургию, эндокринологию и обмен веществ, питание и диетологию, онкологию, биохимию и молекулярную биологию. Его работа в этих областях демонстрирует его обширный опыт и значительный вклад, который он внес в развитие медицинской науки. Le Roux C указан в ссылке на цитирование [2].
