Сурводутид 10 мг

▎ Структура сурводутида

▎ Исследования сурводутида

Молекулярный фон

Сурводутид (BI 456906) представляет собой синтетический ацилированный пептид, состоящий из 29 аминокислот, исследованный в качестве агониста двойного рецептора глюкагона (GCGR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). PubChem перечисляет сурводутид под номером CID 168429725, с молекулярной формулой C192H289N47O61 и молекулярной массой примерно 4232 г/моль.[7]

Прогресс исследований

Элита Юлианти и ее коллеги использовали анализы цАМФ для сравнения сурводутида с эндогенными пептидами GLP-1, глюкагоном (GCG) и оксинтомодулином (Oxy) и определили с помощью криоэлектронной микроскопии структуры сурводутида, связанного с комплексами GCGR и GLP-1R. Авторы описали сурводутид как пептид из 29 аминокислот, полученный из глюкагона, с выбранными заменами из GLP-1 и эксендина-4, дополнительными модификациями последовательности и неприродной аминокислотой Ac4c в положении 2. В опубликованных анализах цАМФ сурводутид показал более низкую эффективность, чем нативный GLP-1, в отношении GLP-1R и более низкую эффективность, чем нативный глюкагон, в отношении GCGR, в то время как его активность находилась в диапазоне, указанном для двойной агонист оксинтомодулин. Структурный анализ показал ориентацию связывания пептида, аналогичную таковой у других пептидных агонистов, и выявил контакты, связанные с модифицированными остатками. В исследовании также изучался неацилированный аналог и сообщалось о более высокой эффективности in vitro после удаления линкера и модификации двухжирных кислот. Эти результаты были представлены в виде тезисов конференции и должны интерпретироваться в рамках этого уровня доказательности.[2]

Лео Томас и его коллеги оценили серию двойных агонистов GCGR/GLP-1R, используя клетки CHO-K1, экспрессирующие человеческий GCGR или GLP-1R, клетки MIN6, первичные гепатоциты крысы и несколько моделей мышей. Острое взаимодействие с мишенью in vivo оценивали с использованием пероральных измерений толерантности к глюкозе для активности, связанной с GLP-1R, и плазменного FGF21 вместе с экспрессией мРНК NNMT в печени для активности, связанной с GCGR. Из 19 двойных агонистов для дальнейшего анализа были выбраны сурводутид, BI 456908 и BI 456897. У мышей, страдающих ожирением, вызванным диетой, авторы сообщили об изменениях массы тела и содержания жира в организме после повторного воздействия, в то время как исследования на мышах db/db сообщили об изменениях в гликированном гемоглобине для сурводутида и BI 456908. Исследователи также сообщили о корреляциях между активностью рецепторов in vitro и выбранными биомаркерами in vivo. Эти результаты были получены в доклинических исследованиях на клетках и мышах и остаются специфичными для экспериментальных доз и моделей, использованных в публикации.[3]

Рис1. Измерения массы тела, содержания жира в организме, печени, плазмы и толерантности к пероральной глюкозе были получены для сурводутида, BI 456908 и BI 456897, у мышей с ожирением, вызванным диетой.[3]
На исходном рисунке показаны измерения массы тела при повторных дозах вместе с массой жира, триглицеридами печени, АЛТ в плазме, FGF21, экспрессией мРНК NNMT в печени и данными о толерантности к глюкозе при пероральном приеме. Определения групп, дозы, статистические методы и полные экспериментальные процедуры приведены в оригинальной публикации.[3]

Ф. Бриан и его коллеги использовали модель хомяка с ожирением и дислипидемией, вызванную свободным выбором диеты, чтобы сравнить сурводутид, семаглутид и носитель в течение 5 недель. Авторы измерили массу тела, потребление стандартной пищи, еды с высоким содержанием жиров и холестерина, простой воды и воды, обогащенной фруктозой, а также уровень инсулина в плазме, HOMA-IR, триглицеридов и фракций холестерина. Они сообщили о различных схемах потребления пищи и жидкости между двумя группами исследования пептидов и о различиях в измерениях липидов в плазме, включая более низкий уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в группе сурводутида по сравнению с плацебо. Эта работа была опубликована как тезисы конференции и описывает результаты на модели хомяка, а не на клинических наблюдениях.[4]

Жасмин Свагель и ее коллеги исследовали сурводутид на мышах-самцах NZO/HILtJ, содержащихся при термонейтральной температуре (30°C), состоянии, предназначенном для снижения затрат энергии, связанных с холодовым стрессом, наблюдаемых у мышей, содержащихся при температуре около 22°C. После 2 недель применения сурводутида или транспортного средства авторы сообщили о различиях в массе тела, потреблении пищи, жировой массе, мышечной массе и уровне глюкозы в крови. Непрямая калориметрия показала, что в группе сурводутида в использованных термонейтральных условиях энергозатраты были ниже, а не выше. Об этом исследовании сообщалось в виде тезисов конференции, и в нем подчеркивается влияние температуры помещения на интерпретацию результатов метаболизма на моделях мышей.[5]
Александр Гамильтон и его коллеги изучали сурводутид на самках мышей db/db C57BKS с ожирением и диабетом с унинефрэктомией и гипертензией, опосредованной ReninAAV. После 10 недель воздействия сурводутида или носителя авторы оценивали биохимию крови и мочи, гистологические маркеры гломерулосклероза, повреждения канальцев и воспаления, а также количественную трехмерную визуализацию поджелудочной железы и почек. Они сообщили о различиях в массе тела, измерениях гликемии, распределении объема островков поджелудочной железы, альбуминурии, гипертрофии почек, морфологии клубочков, маркерах воспаления, весе печени и циркулирующих аминокислотах. Снижение содержания аланина в плазме интерпретировалось как свидетельство вовлечения печеночных рецепторов глюкагона. Эти результаты были получены на мышиной модели с диабетической болезнью почек.[6]

Исходные данные включают соотношение альбумин-креатинин мочи, альбумин и креатинин мочи, ренин плазмы, цистатин C, мочевину, 3-гидроксибутират, альбумин, бета-2-микроглобулин, NGAL, KIM-1, кластерин, остеопонтин и измерения MCP-1. Размеры групп, статистические методы и полные условия эксперимента описаны в оригинальной публикации.[6]

Ограничения исследований

В исследованиях, обобщенных выше, используются существенно разные доклинические системы, включая анализы рецепторов, мышей с ожирением, вызванным диетой, мышей db/db, термонейтральных мышей NZO/HILtJ, хомяков с ожирением и модели диабетического заболевания почек с ускорением гипертонии. Результаты этих систем не являются напрямую взаимозаменяемыми, и виды, температура окружающей среды, диета, модель заболевания, график воздействия, баланс рецепторов и выбранные конечные точки могут существенно повлиять на сообщаемые наблюдения. Исследование на термонейтральных мышах особенно актуально, поскольку сурводутид был связан с более низкими затратами энергии при 30°C, что указывает на то, что метаболические реакции не следует сводить к одному предположению, что активация GCGR обязательно увеличивает расход энергии в каждой экспериментальной обстановке.[3-6]

Некоторые из цитируемых источников представляют собой тезисы конференций, а не полные рецензируемые отчеты, включая структурное исследование, исследование на хомяках и исследование на термонейтральных мышах. [2,4,5] Поэтому их доступные методологические и повторяющиеся детали более ограничены. Сурводутид также остается исследуемым веществом; Глобальная система регистрации веществ FDA присваивает ему UNII 2ALA66NS64, но FDA прямо отмечает, что присвоение UNII не подразумевает проверку или одобрение регулирующих органов.[8]

COCER Peptides представляет сурводутид исключительно для лабораторных исследований и аналитического использования. Он не предназначен для использования человеком или ветеринарии. Этот материал COCER Peptides не является лекарственным препаратом, одобренным FDA. Описанное выше исследование обобщает результаты, представленные в сторонних публикациях, и не является заявлением о клинической эффективности, безопасности, диагностике, лечении, профилактике или инструкцией по применению.

▎ Соответствующие цитаты

Ссылки

[1] Кушнер П.Р., Мичос Э. Д. Сердечно-сосудистые эффекты передачи сигналов рецептором глюкагона отдельно и в сочетании с передачей сигналов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в мультиагонистах: повествовательный обзор с трансляционным фокусом [J]. Журнал Американской кардиологической ассоциации, 2026, 15 (15).

DOI: 10.1161/jaha.126.049727.

[2] Юлиантие Э., Тринь ПНХ, Бумбак Ф. и др. 1974-LB: Молекулярная основа двойного агонизма сурводутида (BI456906) к рецептору глюкагона/GLP-1 [J]. Диабет, 2025, 74 (Приложение_1): 1974-LB.

DOI: 10.2337/db25-1974-lb.

[3] Томас Л., Мартель Э., Рист В. и др. Двойной агонист GCGR/GLP-1R сурводутид: биомаркеры и фармакологическое профилирование для отбора клинических кандидатов [J]. Диабет, ожирение и диабет, 2024,26(6):2368-2378.

DOI:10.1111/дом.15551.

[4] Бриан Ф., Огюстен Р., Блеймель К. и др. 7279 Сурводутид и семаглутид вызывают потерю веса, но демонстрируют различное влияние на предпочтения в еде и дислипидемию в модели хомяка с ожирением, вызванной диетой свободного выбора [J]. Журнал Эндокринного общества, 2024,8 (Suppl_1): bvae163.034.

DOI: 10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Свагель Дж., Олккола С., Эшете К.А. и др. 2168-LB: Метаболические и физиологические эффекты сурводутида у полигенных мышей с диабетом 2 типа (NZO/HILtJ) в термонейтральных условиях [J]. Диабет, 2025,74(Suppl_1):2168-LB.

DOI: 10.2337/db25-2168-lb.

[6] Гамильтон А., Тистед Л., Угаард М. и др. Нефропротективное действие двойного агониста GCGR/GLP-1R сурводутида при диабетической болезни почек, ускоренной гипертонией [J]. Диабет, ожирение и диабет, 2026 г. Предварительная онлайн-публикация.

DOI:10.1111/дом.71387.

[7] NCBI PubChem. Сурводутид, CID 168429725.

[8] GSRS FDA. Сурводутид, UNII 2ALA66NS64.

ВСЕ ПРОДУКТЫ, СТАТЬИ, ТЕХНИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ, ОПИСАНИЯ ПРОДУКТОВ И ДРУГАЯ ИНФОРМАЦИЯ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ ЗАКОННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ИНФОРМАЦИОННЫХ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.

Продукты, предлагаемые Cocer Peptides, предназначены исключительно для исследований in vitro и лабораторных исследований и НЕ предназначены для использования человеком или в ветеринарии, потребления человеком, клинического применения, диагностического применения, терапевтического применения, составления рецептур, самостоятельного введения, инъекций или любой другой формы введения людям или животным. Эти продукты не предназначены для диагностики, лечения, смягчения или предотвращения каких-либо заболеваний или состояний, а также не предназначены для воздействия на структуру или функции организма человека или животного. Если прямо не указано иное, продукты, предлагаемые на этом веб-сайте, не были оценены и не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования людьми или ветеринарами. Любые ссылки на опубликованные исследования, биохимические пути, молекулярные механизмы или экспериментальные результаты предоставляются исключительно для научного обсуждения и исследовательских целей и не представляют собой медицинские рекомендации, терапевтические заявления, рекомендации по дозированию или инструкции по применению. Покупатели несут единоличную ответственность за обеспечение того, чтобы все продукты приобретались, обрабатывались, хранились, использовались и утилизировались в соответствии с применимыми законами, правилами, институциональными требованиями и стандартами лабораторной безопасности.