▎ Survodutideforskning
Hvad er forskningsbaggrunden for Survodutide?
Forekomst af metaboliske sygdomme:
Med accelerationen af livets tempo og ændringen af koststrukturen er metaboliske sygdomme som fedme, type 2-diabetes mellitus og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) blevet globale folkesundhedsudfordringer. For eksempel overstiger forekomsten af metabolisk associeret fedtleversygdom (MAFLD) 30%, og det forudsiges, at i 2030 vil metabolisk dysfunktionsassocieret steatohepatitis (MASH) blive hovedårsagen til levertransplantation, hvilket vil pålægge sundhedssystemet en stor byrde.
Begrænsninger af eksisterende stoffer:
Traditionelle GLP-1 lægemidler har visse begrænsninger i behandlingen af stofskiftesygdomme. For nogle patienter er vægttabseffekten ikke tilfredsstillende, eller de kan opleve gastrointestinale bivirkninger. Desuden er deres evne til at forbedre leverfedtmetabolismen begrænset, og tolerance kan udvikle sig ved langvarig brug.
Fordele ved dobbeltagonister:
Som en dobbelt agonist af den glucagon-lignende peptid-1-receptor (GLP-1R) og glucagon-receptoren (GCGR), kan Survodutide regulere metabolisme fra flere dimensioner. Gennem GLP-1R-vejen kan den undertrykke appetit, forsinke mavetømning og fremme insulinsekretion for at sænke blodsukkerniveauet. Gennem GCGR-vejen kan det forbedre fedtsyreoxidation i leveren, reducere fedtophobning og direkte forbedre leverfibrose, hvilket viser gode terapeutiske effekter på fedme, diabetes og leversygdomme i dyreforsøg.
Hvad er virkningsmekanismen for Survodutide?
1. Dobbelt receptoragonisme
Survodutide er en dobbelt agonist af glucagonreceptoren (GCGR)/glucagonlignende peptid-1-receptor (GLP-1R).
GLP-1R agonisme
Efter aktivering af GLP-1-receptoren kan den øge glucoseafhængig insulinsekretion og hæmme glucagonsekretion og derved reducere blodsukkerniveauet. Når Survovudutide aktiverer GLP-1R, kan det fremme insulinsekretion af β-celler i bugspytkirteløen og samtidig reducere glukagonsekretion fra α-celler i bugspytkirtlen og opnå finregulering af blodsukkeret [1].
Derudover kan GLP-1R-agonisme også forsinke mavetømning og øge mæthedsfornemmelsen og dermed hjælpe med at reducere fødeindtagelse og kontrollere kropsvægten.
GCGR agonisme
Aktivering af glukagonreceptoren kan øge energiforbruget og fremme fedtnedbrydning. Survodutide stimulerer GCGR, øger kroppens energimetabolismeniveau og foranlediger nedbrydningen af triglycerider i fedtvæv til fedtsyrer og glycerol, hvilket giver en energikilde til kroppen [1].
2. Virkninger på stofskiftet
Forbedring af glukosemetabolisme
Survovudutide reducerer signifikant niveauet af glykeret hæmoglobin (HbA1c). I kliniske undersøgelser viste type 2-diabetespatienter behandlet med Survovudutide et signifikant fald i HbA1c-niveauer efter 16 ugers behandling. For eksempel, sammenlignet med semaglutid, havde lavdosis Survovudutide (DG2) en lignende effekt med hensyn til at reducere HbA1c. HbA1c-niveauet i DG2-gruppen faldt med 15,95 mmol/mol (-1,46%), mens niveauet i semaglutidgruppen faldt med 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Dets virkningsmekanisme kan opnås ved at øge insulinsekretionen, hæmme glucagonsekretionen og forbedre optagelsen og udnyttelsen af glucose i perifert væv.
Regulering af lipidmetabolisme
Survovudutide kan reducere blodlipidniveauet. I en undersøgelse af overvægtige patienter sammenlignet med placebo reducerede Survodutide triglyceridniveauet (TG) signifikant og reducerede også niveauerne af lavdensitetslipoprotein (LDL), totalkolesterol (TC) og ikke-højdensitetslipoproteinkolesterol (ikke-HDL-C) i nogle dosisgrupper [2].
Samtidig kan Survodutide også reducere leverens fedtindhold. I en undersøgelse af patienter med metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis (MASH) var andelen af patienter behandlet med Survovudutide, hvis leverfedtindhold faldt med mindst 30 %, signifikant højere end i placebogruppen. For eksempel nåede 63 %, 67 % og 57 % af patienterne i henholdsvis Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg grupperne denne indikator, mens kun 14 % i placebogruppen [3].
3. Virkninger på det kardiovaskulære system
Forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer
Survovudutide kan sænke blodtrykket. Hos overvægtige patienter, sammenlignet med placebo, faldt både systolisk blodtryk (SBP) og diastolisk blodtryk (DBP) signifikant efter behandling med Survodutide. I egentlig behandling kan Survodutide reducere SBP med op til 10,2 mmHg og DBP med 4,8 mmHg, og den blodtrykssænkende effekt er ens, uanset om patienten havde hypertension før screening [2].
Derudover kan Survodutide også reducere taljeomkredsen. Hos overvægtige patienter faldt taljeomkredsen på patienter i alle Survodutid-dosisgrupper, og 4,8 mg-gruppen havde den største gennemsnitlige reduktion, som var 16,6 cm [2].
Virkninger på markører af ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH)
Survovudutide kan have en forbedrende effekt på visse markører for ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Aktuelle undersøgelser tyder på, at Survodutide kan spille en rolle i at hæmme udviklingen af NASH ved at forbedre leverfedtmetabolismen og den inflammatoriske tilstand [4].
Hvad er anvendelserne af Survodutide?
1. Behandling af type 2-diabetes mellitus og fedme
Som en langtidsvirkende dobbelt agonist administreres Survodutide én gang om ugen og har vist betydelige effekter i behandlingen af type 2 diabetes mellitus (T2DM) og fedme.
Reduktion af glykeret hæmoglobin (HbA1c):
Flere kliniske forsøg har vist, at Survodutide effektivt kan reducere HbA1c-niveauet hos patienter. For eksempel, i en undersøgelse af T2DM-patienter, efter 16 ugers behandling, faldt HbA1c-niveauet med op til 1,7 % [4] . HbA1c er en vigtig indikator, der afspejler langsigtet blodsukkerkontrol, og dets fald betyder, at patientens blodsukkerkontrol er blevet forbedret.
Betydeligt vægttab:
For patienter med både T2DM og fedme kan Survodutide opnå et vægttab på op til 14,9 % i løbet af 46 ugers behandling [4] . Dette er et vigtigt gennembrud for patienter, der er urolige over den vægtøgning, der ofte forårsages af traditionelle antidiabetika. Vægttab hjælper ikke kun med at forbedre patientens udseende og livskvalitet, men reducerer også risikoen for komplikationer såsom hjerte-kar-sygdomme.
2. Forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer
Survodutide har også en positiv indvirkning på kardiovaskulære risikofaktorer.
Blodtryksreduktion:
I et klinisk forsøg med overvægtige patienter, sammenlignet med placebo, kan Survodutide reducere det systoliske blodtryk med op til 10,2 mmHg og det diastoliske blodtryk med 4,8 mmHg [2] . Blodtrykssænkningen har stor betydning for forebyggelsen af hjerte-kar-sygdomme, især for patienter med både overvægt og hypertension.
Forbedring af blodlipidparametre:
Survodutide kan reducere triglyceridniveauet (TG) og har også en vis forbedrende effekt på blodlipidparametre såsom high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), total cholesterol (TC) og non-high-density lipoprotein kolesterol (non-HDL-C) [2] . For eksempel faldt den gennemsnitlige TG i alle Survodutide-grupper signifikant i den planlagte behandling.
3. Behandling af ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH)
Survodutide viser også potentiale i behandlingen af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH).
Forbedring af leverhistologi:
I et 48-ugers fase 2-studie med voksne patienter med MASH (metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis) og leverfibrose var Survodutide overlegen end placebo med hensyn til at forbedre MASH uden at forværre leverfibrose. Specifikt blandt patienter behandlet med forskellige doser af Survodutide viste 47 % af patienterne i 2,4 mg-gruppen, 62 % af patienterne i 4,8 mg-gruppen og 43 % af patienterne i 6,0 mg-gruppen forbedring i MASH, mens kun 14 % i placebogruppen [3].
Reduktion af leverfedtindhold:
Survodutide kan også reducere leverens fedtindhold. I det ovennævnte kliniske forsøg havde 63 %, 67 % og 57 % af patienterne behandlet med henholdsvis 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg doser af Survodutide en reduktion i leverfedtindholdet på mindst 30 %, mens kun 14 % i placebogruppen [3].
Forbedring af leverfibrose:
Derudover har det forbedret leverfibrose til en vis grad. I dette forsøg viste 34 %, 36 % og 34 % af patienterne behandlet med henholdsvis 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg doser af Survodutide en forbedring af leverfibrose i mindst ét stadie, mens den var 22 % i placebogruppen [3].
4. Indflydelse på fødevarepræferencer og forbedring af dyslipidæmi
I en overvægtig hamstermodel kan både Survodutide og et andet lægemiddel, Semaglutid, inducere vægttab og reducere insulinresistensindekset (HOMA-IR), men de har forskellige virkninger på madpræferencer og dyslipidæmi.
Effekt på fødeindtagelse:
Semaglutid reducerede signifikant indtaget af almindeligt foder og foder med højt fedtindhold i den første uge af behandlingen, men vendte derefter tilbage til basisværdien. Samtidig øgede det indtaget af normalt vand betydeligt og reducerede indtaget af fruktoserigt vand. I modsætning hertil ændrede Survodutide ikke indtaget af almindeligt foder og normalt vand, men reducerede signifikant indtaget af fedtrigt foder og fructoserigt vand i løbet af den 5-ugers behandlingsperiode [5].
Effekt på blodlipider:
Både Semaglutid og Survodutide kan signifikant reducere det totale plasmakolesterolniveau med en reduktion på henholdsvis 24 % og 41 %. Reduktionen af det totale kolesterolniveau med Semaglutid førte til et fald på 25 % i højdensitetslipoproteinkolesterolniveauet, men lavdensitetslipoproteinkolesterolniveauet ændrede sig ikke. Den kolesterolsænkende effekt af Survodutide blev observeret i alle lipoproteinkomponenter, inklusive en 39 % reduktion i low-density lipoprotein kolesterol [5].
Som konklusion kan Survodutide som en dobbeltreceptoragonist regulere stofskiftet, sænke blodsukkeret, reducere kropsvægten, forbedre kardiovaskulære risikofaktorer og forbedre markører for ikke-alkoholisk steatohepatitis. Det giver nye ideer til behandling af relaterede sygdomme og er af stor betydning for at forbedre patienternes helbredsniveau.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Le Roux C er forsker tilknyttet en række organisationer. Disse omfatter University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gøteborg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Foto'attivita, King University (CNR) Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital og National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Hans forskningsinteresser spænder vidt og dækker kirurgi, endokrinologi og metabolisme, ernæring og diætetik, onkologi og biokemi og molekylærbiologi. Hans arbejde på disse områder viser hans omfattende ekspertise og de betydelige bidrag, han har ydet til lægevidenskabens fremskridt. Le Roux C er opført i referencen til citat [2].
