Survodutide 10 mg

▎ Structure du survodutide

▎ Recherche survodutide

Contexte moléculaire

Le survodutide (BI 456906) est un peptide synthétique acylé de 29 acides aminés étudié comme agoniste du double récepteur du glucagon (GCGR) et du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R). PubChem répertorie le Survodutide sous le CID 168429725, avec la formule moléculaire C192H289N47O61 et un poids moléculaire d'environ 4232 g/mol.[7]

Progrès de la recherche

Elita Yuliantie et ses collègues ont utilisé des tests AMPc pour comparer le Survodutide avec les peptides endogènes GLP-1, le glucagon (GCG) et l'oxyntomoduline (Oxy), et ont déterminé les structures de microscopie cryoélectronique du Survodutide liées aux complexes GCGR et GLP-1R. Les auteurs ont décrit le survodutide comme un peptide de 29 acides aminés dérivé du glucagon, avec des substitutions sélectionnées du GLP-1 et de l'exendine-4, des modifications de séquence supplémentaires et l'acide aminé non naturel Ac4c en position 2. Dans les tests d'AMPc rapportés, le survodutide a montré une puissance inférieure à celle du GLP-1 natif au GLP-1R et une puissance inférieure à celle du glucagon natif au GCGR, tandis que son activité était dans la plage rapportée pour le double oxyntomoduline agoniste. L'analyse structurelle a montré une orientation de liaison aux peptides similaire à celle d'autres agonistes peptidiques et a identifié des contacts associés aux résidus modifiés. L'étude a également examiné un analogue non acylé et a rapporté une puissance in vitro plus élevée après l'élimination du lieur et la modification du diacide gras. Ces résultats ont été présentés sous forme de résumé de conférence et doivent être interprétés selon ce niveau de preuve.[2]

Leo Thomas et ses collègues ont évalué une série d'agonistes doubles GCGR/GLP-1R utilisant des cellules CHO-K1 exprimant le GCGR ou le GLP-1R humain, des cellules MIN6, des hépatocytes primaires de rat et plusieurs modèles de souris. L'engagement aigu de la cible in vivo a été évalué à l'aide de mesures orales de tolérance au glucose pour l'activité liée au GLP-1R et au FGF21 plasmatique, ainsi qu'à l'expression de l'ARNm hépatique du NNMT pour l'activité liée au GCGR. Parmi 19 agonistes doubles, Survodutide, BI 456908 et BI 456897 ont été sélectionnés pour un profilage plus approfondi. Chez les souris obèses induites par le régime alimentaire, les auteurs ont signalé des changements dans les mesures de poids corporel et de graisse corporelle après une exposition répétée, tandis que des études chez des souris db/db ont rapporté des changements dans l'hémoglobine glyquée pour le Survodutide et le BI 456908. Les chercheurs ont également signalé des corrélations entre la puissance des récepteurs in vitro et les biomarqueurs in vivo sélectionnés. Ces résultats ont été générés dans des systèmes cellulaires et murins précliniques et restent spécifiques aux doses expérimentales et aux modèles utilisés dans la publication.[3]

Fig1. Mesures du poids corporel, de la graisse corporelle, du foie, du plasma et de la tolérance au glucose par voie orale rapportées pour le Survodutide, BI 456908 et BI 456897 chez des souris obèses induites par l'alimentation.[3]
La figure source montre les mesures du poids corporel à doses répétées ainsi que la masse grasse corporelle, les triglycérides hépatiques, l'ALT plasmatique, le FGF21, l'expression de l'ARNm hépatique de NNMT et les données de tolérance au glucose par voie orale. Les définitions de groupe, les doses, les méthodes statistiques et les procédures expérimentales complètes sont rapportées dans la publication originale.[3]

F. Briand et ses collègues ont utilisé un modèle de hamster obèse et dyslipidémique induit par un régime alimentaire libre pour comparer le survodutide, le sémaglutide et le véhicule sur 5 semaines. Les auteurs ont mesuré le poids corporel, la consommation de nourriture standard, de nourriture riche en graisses et en cholestérol, d'eau plate et d'eau enrichie en fructose, ainsi que l'insuline plasmatique, l'HOMA-IR, les triglycérides et les fractions de cholestérol. Ils ont signalé des modèles d'apport alimentaire et hydrique différents entre les deux groupes d'étude sur les peptides ainsi que des différences dans les mesures des lipides plasmatiques, notamment une diminution du cholestérol total et du cholestérol LDL dans le groupe Survodutide par rapport au véhicule. Ce travail a été publié sous forme de résumé de conférence et décrit les résultats dans un modèle de hamster plutôt que dans des observations cliniques.[4]

Jasmine Swagel et ses collègues ont examiné le Survodutide chez des souris mâles NZO/HILtJ maintenues à une température thermoneutre (30°C), une condition destinée à réduire la dépense énergétique liée au stress dû au froid observée chez les souris hébergées à proximité de 22°C. Après 2 semaines d'exposition au Survodutide ou au véhicule, les auteurs ont signalé des différences dans le poids corporel, la prise alimentaire, la masse grasse, la masse maigre et la glycémie. La calorimétrie indirecte a montré que la dépense énergétique était plus faible, plutôt que plus élevée, dans le groupe Survodutide dans les conditions thermoneutres utilisées. Cette étude a été rapportée sous forme de résumé de conférence et met en évidence l'influence de la température du logement sur l'interprétation des résultats métaboliques dans les modèles de souris.[5]
Alexander Hamilton et ses collègues ont étudié le survodutide chez des souris femelles obèses et diabétiques db/db C57BKS présentant une uninéphrectomie et une hypertension médiée par ReninAAV. Après 10 semaines d'exposition au Survodutide ou au véhicule, les auteurs ont évalué la biochimie du sang et de l'urine, les marqueurs histologiques de la glomérulosclérose, des lésions tubulaires et de l'inflammation, ainsi que l'imagerie quantitative tridimensionnelle du pancréas et des reins. Ils ont signalé des différences dans le poids corporel, les mesures glycémiques, la distribution du volume des îlots pancréatiques, l'albuminurie, l'hypertrophie rénale, la morphologie glomérulaire, les marqueurs inflammatoires, le poids du foie et les acides aminés circulants. Une diminution de l'alanine plasmatique a été interprétée comme une preuve d'engagement des récepteurs hépatiques du glucagon. Ces résultats ont été obtenus dans un modèle murin avancé de maladie rénale diabétique.[6]

Le chiffre source comprend le rapport albumine-créatinine urinaire, l'albumine et la créatinine urinaires, la rénine plasmatique, la cystatine C, l'urée, le 3-hydroxybutyrate, l'albumine, la bêta-2 microglobuline, le NGAL, le KIM-1, la clusterine, l'ostéopontine et le MCP-1. La taille des groupes, les méthodes statistiques et les conditions expérimentales complètes sont rapportées dans la publication originale.[6]

Limites de la recherche

Les études résumées ci-dessus utilisent des systèmes précliniques sensiblement différents, notamment des tests de récepteurs, des souris obèses induites par le régime alimentaire, des souris db/db, des souris NZO/HILtJ thermoneutres, des hamsters obèses et un modèle de maladie rénale diabétique accélérée par l'hypertension. Les résultats de ces systèmes ne sont pas directement interchangeables et les espèces, la température ambiante, le régime alimentaire, le modèle de maladie, le programme d'exposition, l'équilibre des récepteurs et les paramètres sélectionnés peuvent affecter sensiblement les observations rapportées. L'étude thermoneutre sur la souris est particulièrement pertinente car le survodutide était associé à une dépense énergétique plus faible à 30°C, ce qui indique que les réponses métaboliques ne doivent pas être réduites à une seule hypothèse selon laquelle l'activation du GCGR augmente nécessairement la dépense énergétique dans chaque contexte expérimental.[3-6]

Plusieurs des sources citées sont des résumés de conférences plutôt que des rapports complets évalués par des pairs, notamment l'étude structurelle, l'étude sur le hamster et l'étude thermoneutre sur la souris.[2,4,5] Leurs détails méthodologiques et de réplication disponibles sont donc plus limités. Le survodutide reste également une substance expérimentale ; le système mondial d'enregistrement des substances de la FDA lui attribue l'UNII 2ALA66NS64, mais la FDA note expressément que l'attribution d'un UNII n'implique pas un examen ou une approbation réglementaire.[8]

COCER Peptides présente le Survodutide uniquement pour la recherche en laboratoire et l'usage analytique. Il n'est pas destiné à un usage humain ou vétérinaire. Ce matériau COCER Peptides n’est pas un produit médicamenteux approuvé par la FDA. La recherche décrite ci-dessus résume les résultats rapportés dans des publications tierces et ne constitue pas une déclaration d'efficacité clinique, de sécurité, de diagnostic, de traitement, de prévention ou une instruction d'utilisation.

▎ Citations pertinentes

Références

[1] Kushner PR, Michos E D. Effets cardiovasculaires de la signalisation des récepteurs du glucagon seul et combiné avec la signalisation des récepteurs du peptide-1 de type glucagon chez les multiagonistes : une revue narrative à visée translationnelle [J]. Journal de l'American Heart Association, 2026,15(15).

DOI : 10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F et al. 1974-LB : La base moléculaire du survodutide (BI456906) Glucagon/GLP-1 Receptor Dual Agonism [J]. Diabète, 2025,74(Suppl_1):1974-LB.

DOI : 10.2337/db25-1974-lb.

[3] Thomas L, Martel E, Rist W et al. Le survodutide double agoniste GCGR/GLP‐1R : biomarqueurs et profilage pharmacologique pour la sélection de candidats cliniques [J]. Diabète, obésité et diabète, 2024,26(6):2368-2378.

DOI : 10.1111/dom.15551.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Le survodutide et le sémaglutide induisent tous deux une perte de poids mais présentent des effets différents sur les préférences alimentaires et la dyslipidémie dans le modèle de hamster obèse induit par le régime libre choix [J]. Journal de la Société endocrinienne, 2024,8(Suppl_1) :bvae163.034.

DOI : 10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA et al. 2168-LB : Effets métaboliques et physiologiques du survodutide chez les souris diabétiques polygéniques de type 2 (NZO/HILtJ) dans des conditions thermoneutres[J]. Diabète, 2025,74(Suppl_1):2168-LB.

DOI : 10.2337/db25-2168-lb.

[6] Hamilton A, Thisted L, Ougaard M et al. Effets néphroprotecteurs du survodutide, agoniste double GCGR/GLP-1R, dans la maladie rénale diabétique accélérée par l'hypertension [J]. Diabète, obésité et diabète, 2026. Publication en ligne avancée.

DOI : 10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Survodutide, CID 168429725.

[8] FDAGSRS. Survodutide, UNII 2ALA66NS64.

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