▎ Survodutide Araştırması
Survodutide'ın araştırma geçmişi nedir?
Metabolik Hastalıkların Yaygınlığı:
Yaşam hızının hızlanması ve beslenme yapısının değişmesiyle birlikte obezite, tip 2 diyabet ve alkolsüz steatohepatit (NASH) gibi metabolik hastalıklar küresel halk sağlığı sorunları haline geldi. Örneğin, metabolik ilişkili yağlı karaciğer hastalığının (MAFLD) prevalansı %30'u aşmaktadır ve 2030 yılına kadar metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili steatohepatitin (MASH) karaciğer transplantasyonunun ana nedeni haline geleceği ve sağlık sistemi üzerine büyük bir yük getireceği öngörülmektedir.
Mevcut İlaçların Sınırlamaları:
Geleneksel GLP-1 ilaçlarının metabolik hastalıkların tedavisinde bazı sınırlamaları vardır. Bazı hastalarda kilo verme etkisi tatmin edici değildir veya gastrointestinal yan etkiler görülebilir. Üstelik karaciğer yağı diyabetini iyileştirme yetenekleri sınırlıdır ve uzun süreli kullanımla tolerans gelişebilir.
Dual Agonistlerin Avantajları:
Glukagon benzeri peptid-1 reseptörünün (GLP-1R) ve glukagon reseptörünün (GCGR) ikili agonisti olan Survodutide, diyabeti birçok boyutta düzenleyebilir. GLP-1R yolu aracılığıyla iştahı baskılayabilir, mide boşalmasını geciktirebilir ve kan şekeri düzeylerini düşürmek için insülin salgılanmasını teşvik edebilir. GCGR yolu aracılığıyla, karaciğerdeki yağ asidi oksidasyonunu artırabilir, yağ birikimini azaltabilir ve karaciğer fibrozisini doğrudan iyileştirebilir, hayvan deneylerinde obezite, diyabet ve karaciğer hastalıkları üzerinde iyi terapötik etkiler gösterebilir.
Survodutide'in etki mekanizması nedir?
1. Çift Reseptör Agonizmi
Survodutide, glukagon reseptörü (GCGR)/glukagon benzeri peptid-1 reseptörünün (GLP-1R) ikili agonistidir.
GLP-1R Agonizmi
GLP-1 reseptörünün aktivasyonundan sonra, glikoza bağımlı insülin sekresyonunu artırabilir ve glukagon sekresyonunu inhibe edebilir, böylece kan şekeri seviyelerini azaltabilir. Survovudutide, GLP-1R'yi aktive ettiğinde, pankreatik adacık β hücreleri tarafından insülin sekresyonunu destekleyebilir ve aynı zamanda pankreas adacığı α hücreleri tarafından glukagon sekresyonunu azaltarak kan şekerinin hassas bir şekilde düzenlenmesini sağlayabilir [1].
Ayrıca GLP-1R agonizmi mide boşalmasını geciktirebilir ve tokluk hissini artırabilir, böylece gıda alımının azaltılmasına ve vücut ağırlığının kontrol edilmesine yardımcı olur.
GCGR Agonizmi
Glukagon reseptörünün aktive edilmesi enerji tüketimini artırabilir ve yağ yıkımını teşvik edebilir. Survodutide, GCGR'yi uyararak vücudun enerji diyabeti seviyesini arttırır ve yağ dokusundaki trigliseritlerin yağ asitleri ve gliserole parçalanmasını teşvik ederek vücut için bir enerji kaynağı sağlar ..
2. Diyabet üzerindeki etkiler
Glikoz diyabetinin iyileştirilmesi
Survovudutid, glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c) seviyesini önemli ölçüde azaltır. Klinik çalışmalarda Survovudutide ile tedavi edilen tip 2 diyabet hastalarının 16 haftalık tedaviden sonra HbA1c düzeylerinde önemli bir düşüş olduğu görülmüştür. Örneğin, GLP-1 ile karşılaştırıldığında düşük doz Survovudutide (DG2), HbA1c'yi azaltmada benzer bir etkiye sahipti. DG2 grubunda HbA1c düzeyi 15,95 mmol/mol (-%1,46) azalırken GLP-1 grubunda 16,07 mmol/mol (-%1,47) azaldı [1].
Etki mekanizması, insülin sekresyonunu artırarak, glukagon sekresyonunu inhibe ederek ve glikozun periferik dokular tarafından alımını ve kullanımını geliştirerek elde edilebilir.
Lipid diyabetinin düzenlenmesi
Survovudutid kan lipit düzeylerini azaltabilir. Obez hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, plaseboyla karşılaştırıldığında Survodutide, bazı doz gruplarında trigliserit (TG) düzeyini önemli ölçüde azalttı ve aynı zamanda düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), toplam kolesterol (TC) ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL-C olmayan) düzeylerini de düşürdü [2].
Survodutide aynı zamanda karaciğer yağ içeriğini de azaltabilir. Metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili steatohepatit (MASH) hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, Survovudutide ile tedavi edilen ve karaciğer yağ içeriği en az %30 oranında azalan hastaların oranı, plasebo grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti. Örneğin, Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg ve 6,0 mg gruplarındaki hastaların sırasıyla %63, %67 ve %57'si bu göstergeye ulaşırken, plasebo grubunda bu oran yalnızca %14'tür [3].
3. Kardiyovasküler Sistem Üzerindeki Etkiler
Kardiyovasküler Risk Faktörlerinin İyileştirilmesi
Survovudutide kan basıncını düşürebilir. Obez hastalarda, plaseboyla karşılaştırıldığında, Survodutide tedavisinden sonra hem sistolik kan basıncı (SKB) hem de diyastolik kan basıncı (DKB) anlamlı düzeyde azaldı. Gerçek tedavide Survodutide, SBP'yi 10,2 mmHg'ye kadar ve DBP'yi 4,8 mmHg'ye kadar azaltabilir ve kan basıncını düşürücü etkisi, hastanın taramadan önce hipertansiyonu olup olmadığına bakılmaksızın benzerdir [2].
Ayrıca Survodutide bel çevresini de azaltabilir. Obez hastalarda, tüm Survodutide doz gruplarındaki hastaların bel çevreleri azaldı ve 4,8 mg grubunda en büyük ortalama azalma 16,6 cm ile görüldü [2].
Alkolsüz Steatohepatit (NASH) Belirteçleri Üzerindeki Etkiler
Survovudutid, alkolsüz steatohepatitin (NASH) belirli belirteçleri üzerinde iyileştirici bir etkiye sahip olabilir. Mevcut çalışmalar Survodutide'in karaciğer yağlanma diyabetini ve inflamatuar durumu iyileştirerek NASH gelişimini engellemede rol oynayabileceğini düşündürmektedir ..
Survodutide'in uygulamaları nelerdir?
1. Tip 2 Diyabet Mellitus ve Obezitenin Tedavisi
Uzun etkili bir ikili agonist olan Survodutide haftada bir kez uygulanır ve tip 2 diyabet (T2DM) ve obezitenin tedavisinde önemli etkiler göstermiştir.
Glikatlı Hemoglobinin (HbA1c) Azaltılması:
Çok sayıda klinik çalışma Survodutide'in hastalarda HbA1c düzeyini etkili bir şekilde azaltabildiğini göstermiştir. Örneğin, T2DM hastalarında yapılan bir çalışmada, 16 haftalık tedaviden sonra HbA1c düzeyi %1,7'ye kadar azaldı [4] . HbA1c, uzun süreli kan şekeri kontrolünü yansıtan önemli bir göstergedir ve azalması, hastanın kan şekeri kontrolünün iyileştiği anlamına gelir.
Önemli Kilo Kaybı:
Hem T2DM hem de obezitesi olan hastalar için Survodutide, 46 haftalık tedavi sırasında %14,9'a kadar kilo kaybı sağlayabilir [4] . Bu, genellikle geleneksel antidiyabetik ilaçların neden olduğu kilo alımından rahatsız olan hastalar için önemli bir gelişmedir. Kilo kaybı sadece hastanın görünümünü ve yaşam kalitesini iyileştirmeye yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda kardiyovasküler hastalıklar gibi komplikasyon riskini de azaltır.
2. Kardiyovasküler Risk Faktörlerinin İyileştirilmesi
Survodutide'in kardiyovasküler risk faktörleri üzerinde de olumlu etkisi vardır.
Kan Basıncının Azaltılması:
Obez hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, Survodutide plaseboyla karşılaştırıldığında sistolik kan basıncını 10,2 mmHg'ye kadar ve diyastolik kan basıncını 4,8 mmHg'ye kadar azaltabilmektedir [2] . Kan basıncının düşürülmesi, özellikle hem obezite hem de hipertansiyonu olan hastalarda kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde büyük önem taşımaktadır.
Kan Lipid Parametrelerinin İyileştirilmesi:
Survodutide, trigliserit (TG) seviyesini azaltabilir ve aynı zamanda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), toplam kolesterol (TC) ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL olmayan) gibi kan lipit parametreleri üzerinde belirli bir iyileştirici etkiye sahiptir [2] . Örneğin planlanan tedavide tüm Survodutide gruplarında ortalama TG önemli ölçüde azaldı.
3. Alkolsüz Steatohepatit (NASH) Tedavisi
Survodutide ayrıca alkolsüz steatohepatit (NASH) tedavisinde de potansiyel göstermektedir.
Karaciğer Histolojisinin İyileştirilmesi:
MASH (metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili steatohepatit) ve karaciğer fibrozu olan yetişkin hastalar üzerinde yapılan 48 haftalık bir faz 2 klinik çalışmada Survodutide, karaciğer fibrozisini şiddetlendirmeden MASH'i iyileştirmede plaseboya göre üstün bulunmuştur. Spesifik olarak, farklı dozlarda Survodutide ile tedavi edilen hastalar arasında, 2,4 mg grubundaki hastaların %47'si, 4,8 mg grubundaki hastaların %62'si ve 6,0 mg grubundaki hastaların %43'ü MASH'de iyileşme gösterirken, plasebo grubunda yalnızca %14'ü [3].
Karaciğer Yağ İçeriğinin Azaltılması:
Survodutide ayrıca karaciğer yağ içeriğini de azaltabilir. Yukarıda belirtilen klinik çalışmada, 2,4 mg, 4,8 mg ve 6,0 mg Survodutide dozlarıyla tedavi edilen hastaların sırasıyla %63, %67 ve %57'sinde karaciğer yağ içeriğinde en az %30'luk bir azalma görülürken plasebo grubunda bu oran yalnızca %14'tür [3].
Karaciğer Fibrozisinin İyileştirilmesi:
Ayrıca karaciğer fibrozunu da belli bir dereceye kadar iyileştirmiştir. Bu çalışmada, 2,4 mg, 4,8 mg ve 6,0 mg Survodutide dozlarıyla tedavi edilen hastaların sırasıyla %34, %36 ve %34'ü, karaciğer fibrozunda en az bir aşamada iyileşme gösterirken plasebo grubunda bu oran %22 idi [3].
4. Gıda Tercihleri ve Dislipideminin İyileştirilmesi Üzerindeki Etkisi
Obez bir hamster modelinde hem Survodutide hem de başka bir ilaç olan GLP-1, kilo kaybına neden olabilir ve insülin direnç indeksini (HOMA-IR) azaltabilir, ancak bunların yiyecek tercihleri ve dislipidemi üzerinde farklı etkileri vardır.
Gıda Alımına Etkisi:
GLP-1, tedavinin ilk haftasında düzenli yem ve yüksek yağlı yem alımını önemli ölçüde azalttı ancak daha sonra başlangıç değerine geri döndü. Aynı zamanda normal su alımını önemli ölçüde artırdı ve fruktoz açısından zengin su alımını azalttı. Buna karşılık Survodutide, normal yem ve normal su alımını değiştirmedi ancak 5 haftalık tedavi süresi boyunca yüksek yağlı yem ve fruktoz açısından zengin su alımını önemli ölçüde azalttı [5].
Kan Lipidleri Üzerindeki Etkisi:
Hem GLP-1 hem de Survodutide, sırasıyla %24 ve %41'lik bir azalmayla plazma toplam kolesterol seviyesini önemli ölçüde azaltabilir. GLP-1'in toplam kolesterol düzeyini düşürmesi, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyinde %25'lik bir azalmaya neden oldu, ancak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyinde değişiklik olmadı. Survodutide'in kolesterol düşürücü etkisi, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde %39'luk bir azalma dahil olmak üzere tüm lipoprotein bileşenlerinde gözlenmiştir ..
Sonuç olarak, Survodutide ikili reseptör agonisti olarak diyabeti düzenleyebilir, kan şekerini düşürebilir, vücut ağırlığını azaltabilir, kardiyovasküler risk faktörlerini iyileştirebilir ve alkolsüz steatohepatit belirteçlerini iyileştirebilir. İlgili hastalıkların tedavisine yönelik yeni fikirler sağlar ve hastaların sağlık düzeyinin iyileştirilmesi açısından büyük önem taşır.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tamamı Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
Le Roux C, çeşitli kuruluşlara bağlı bir araştırmacıdır. Bunlar arasında University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Gothenburg Üniversitesi, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Maastricht Üniversitesi, King's College bulunmaktadır. Hastanesi, King's College Hastanesi NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hastanesi ve Ulusal Nöroloji ve Sinir Cerrahisi Hastanesi.
Araştırma alanları geniş kapsamlı olup Cerrahi, Endokrinoloji ve diyabet, Beslenme ve Diyetetik, Onkoloji ve Biyokimya ve Moleküler Biyoloji'yi kapsamaktadır. Bu alanlardaki çalışmaları onun kapsamlı uzmanlığını ve tıp biliminin ilerlemesine yaptığı önemli katkıları göstermektedir. Le Roux C alıntının referansında listelenmiştir [2].
