▎ Penelitian Survodutide
Apa latar belakang penelitian Survodutide?
Prevalensi Penyakit Metabolik:
Dengan percepatan laju kehidupan dan perubahan struktur pola makan, penyakit metabolik seperti obesitas, melitus metabolisme tipe 2, dan steatohepatitis non-alkohol (NASH) telah menjadi tantangan kesehatan masyarakat global. Misalnya, prevalensi penyakit hati berlemak terkait metabolik (MAFLD) melebihi 30%, dan diperkirakan pada tahun 2030, steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH) akan menjadi penyebab utama transplantasi hati, sehingga menimbulkan beban besar pada sistem layanan kesehatan.
Keterbatasan Obat yang Ada:
Obat tradisional GLP-1 memiliki keterbatasan tertentu dalam pengobatan penyakit metabolik. Bagi beberapa pasien, efek penurunan berat badan tidak memuaskan, atau mereka mungkin mengalami efek samping gastrointestinal. Selain itu, kemampuannya untuk meningkatkan metabolisme lemak hati terbatas, dan toleransi dapat timbul dengan penggunaan jangka panjang.
Keuntungan Agonis Ganda:
Sebagai agonis ganda dari reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1R) dan reseptor glukagon (GCGR), Survodutide dapat mengatur metabolisme dari berbagai dimensi. Melalui jalur GLP-1R dapat menekan nafsu makan, menunda pengosongan lambung, dan meningkatkan sekresi insulin untuk menurunkan kadar glukosa darah. Melalui jalur GCGR, dapat meningkatkan oksidasi asam lemak di hati, mengurangi penumpukan lemak, dan secara langsung memperbaiki fibrosis hati, menunjukkan efek terapeutik yang baik pada obesitas, metabolisme, dan penyakit hati pada hewan percobaan.
Bagaimana mekanisme kerja Survodutide?
1. Agonisme Reseptor Ganda
Survodutide adalah agonis ganda dari reseptor glukagon (GCGR)/reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1R).
Agonisme GLP-1R
Setelah aktivasi reseptor GLP-1, ia dapat meningkatkan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa dan menghambat sekresi glukagon, sehingga menurunkan kadar glukosa darah. Ketika Survovudutide mengaktifkan GLP-1R, ia dapat meningkatkan sekresi insulin oleh sel β pulau pankreas dan, pada saat yang sama, mengurangi sekresi glukagon oleh sel α pulau pankreas, sehingga mencapai regulasi glukosa darah yang baik [1].
Selain itu, agonisme GLP-1R juga dapat menunda pengosongan lambung dan meningkatkan rasa kenyang, sehingga membantu mengurangi asupan makanan dan mengontrol berat badan.
Agonisme GCGR
Mengaktifkan reseptor glukagon dapat meningkatkan konsumsi energi dan mendorong pemecahan lemak. Survodutide merangsang GCGR, meningkatkan tingkat metabolisme energi tubuh dan mendorong pemecahan trigliserida di jaringan adiposa menjadi asam lemak dan gliserol, menyediakan sumber energi bagi tubuh [1].
2. Pengaruh terhadap Metabolisme
Peningkatan Metabolisme Glukosa
Survovudutide secara signifikan mengurangi tingkat hemoglobin terglikasi (HbA1c). Dalam studi klinis, pasien metabolisme tipe 2 yang diobati dengan Survovudutide menunjukkan penurunan kadar HbA1c yang signifikan setelah 16 minggu pengobatan. Misalnya, dibandingkan dengan semaglutide, Survovudutide (DG2) dosis rendah memiliki efek serupa dalam mengurangi HbA1c. Kadar HbA1c pada kelompok DG2 mengalami penurunan sebesar 15,95 mmol/mol (-1,46%), sedangkan pada kelompok semaglutide mengalami penurunan sebesar 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Mekanisme kerjanya dapat dicapai dengan meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, dan meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer.
Regulasi Metabolisme Lipid
Survovudutide dapat menurunkan kadar lipid darah. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien obesitas, dibandingkan dengan plasebo, Survodutide secara signifikan mengurangi kadar trigliserida (TG), dan juga menurunkan kadar low-density lipoprotein (LDL), kolesterol total (TC), dan kolesterol non-high-density lipoprotein (non-HDL-C) pada beberapa kelompok dosis [2].
Pada saat yang sama, Survodutide juga dapat mengurangi kandungan lemak hati. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan steatohepatitis terkait disfungsi metabolik (MASH), proporsi pasien yang diobati dengan Survovudutide yang kandungan lemak hatinya menurun setidaknya 30% secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok plasebo. Misalnya, 63%, 67%, dan 57% pasien pada kelompok Survovudutide 2.4mg, 4.8mg, dan 6.0mg, masing-masing, mencapai indikator ini, sementara hanya 14% pada kelompok plasebo [3].
3. Efek pada Sistem Kardiovaskular
Peningkatan Faktor Risiko Kardiovaskular
Survovudutide dapat menurunkan tekanan darah. Pada pasien obesitas, dibandingkan dengan plasebo, tekanan darah sistolik (SBP) dan tekanan darah diastolik (DBP) menurun secara signifikan setelah pengobatan dengan Survodutide. Dalam pengobatan sebenarnya, Survodutide dapat menurunkan TDS hingga 10,2 mmHg dan DBP sebesar 4,8 mmHg, dan efek penurunan tekanan darah serupa terlepas dari apakah pasien menderita hipertensi sebelum pemeriksaan [2].
Selain itu, Survodutide juga dapat mengecilkan lingkar pinggang. Pada pasien obesitas, lingkar pinggang pasien pada semua kelompok dosis Survodutide mengalami penurunan, dan kelompok 4,8 mg mengalami penurunan rata-rata terbesar, yaitu 16,6 cm [2].
Efek pada Penanda Steatohepatitis Non-alkohol (NASH)
Survovudutide mungkin memiliki efek perbaikan pada penanda steatohepatitis non-alkohol (NASH) tertentu. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa Survodutide mungkin berperan dalam menghambat perkembangan NASH dengan meningkatkan metabolisme lemak hati dan keadaan inflamasi [4].
Apa saja aplikasi Survodutide?
1. Pengobatan Melitus Metabolisme Tipe 2 dan Obesitas
Sebagai agonis ganda kerja panjang, Survodutide diberikan seminggu sekali dan telah menunjukkan efek signifikan dalam pengobatan melitus metabolisme tipe 2 (T2DM) dan obesitas.
Pengurangan Hemoglobin Glikasi (HbA1c):
Berbagai uji klinis menunjukkan bahwa Survodutide dapat secara efektif mengurangi tingkat HbA1c pada pasien. Misalnya, dalam penelitian terhadap pasien DMT2, setelah 16 minggu pengobatan, tingkat HbA1c menurun hingga 1,7% [4] . HbA1c merupakan indikator penting yang mencerminkan pengendalian glukosa darah jangka panjang, dan penurunannya berarti pengendalian glukosa darah pasien telah membaik.
Penurunan Berat Badan yang Signifikan:
Untuk pasien dengan T2DM dan obesitas, Survodutide dapat mencapai penurunan berat badan hingga 14,9% selama 46 minggu pengobatan [4] . Ini merupakan terobosan penting bagi pasien yang bermasalah dengan penambahan berat badan yang sering disebabkan oleh obat antidiabetes tradisional. Penurunan berat badan tidak hanya membantu meningkatkan penampilan dan kualitas hidup pasien tetapi juga mengurangi risiko komplikasi seperti penyakit kardiovaskular.
2. Perbaikan Faktor Risiko Kardiovaskular
Survodutide juga memiliki dampak positif pada faktor risiko kardiovaskular.
Penurunan Tekanan Darah:
Dalam uji klinis pada pasien obesitas, dibandingkan dengan plasebo, Survodutide dapat menurunkan tekanan darah sistolik hingga 10,2 mmHg dan tekanan darah diastolik sebesar 4,8 mmHg [2] . Penurunan tekanan darah sangat penting untuk pencegahan penyakit kardiovaskular, terutama bagi pasien obesitas dan hipertensi.
Peningkatan Parameter Lipid Darah:
Survodutide dapat menurunkan kadar trigliserida (TG) dan juga memiliki efek perbaikan tertentu pada parameter lipid darah seperti high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), total kolesterol (TC), dan non-high-density lipoprotein kolesterol (non-HDL-C) [2] . Misalnya, pada pengobatan yang direncanakan, rata-rata TG pada semua kelompok Survodutide menurun secara signifikan.
3. Pengobatan Steatohepatitis Non-alkohol (NASH)
Survodutide juga menunjukkan potensi dalam pengobatan steatohepatitis non-alkohol (NASH).
Perbaikan Histologi Hati:
Dalam uji klinis fase 2 selama 48 minggu pada pasien dewasa dengan MASH (steatohepatitis terkait disfungsi metabolik) dan fibrosis hati, Survodutide lebih unggul daripada plasebo dalam meningkatkan MASH tanpa memperburuk fibrosis hati. Secara khusus, di antara pasien yang diobati dengan Survodutide dengan dosis berbeda, 47% pasien pada kelompok 2,4mg, 62% pasien pada kelompok 4,8mg, dan 43% pasien pada kelompok 6,0mg menunjukkan perbaikan pada MASH, sementara hanya 14% pada kelompok plasebo [3].
Pengurangan Kandungan Lemak Hati:
Survodutide juga dapat mengurangi kandungan lemak hati. Dalam uji klinis yang disebutkan di atas, 63%, 67%, dan 57% pasien yang diobati dengan Survodutide dosis 2,4mg, 4,8mg, dan 6,0mg, masing-masing, mengalami penurunan kandungan lemak hati setidaknya 30%, sementara hanya 14% pada kelompok plasebo [3].
Perbaikan Fibrosis Hati:
Selain itu, sampai batas tertentu telah memperbaiki fibrosis hati. Dalam uji coba ini, 34%, 36%, dan 34% pasien yang diobati dengan Survodutide dosis 2,4mg, 4,8mg, dan 6,0mg, masing-masing, menunjukkan peningkatan fibrosis hati setidaknya pada satu tahap, sementara itu adalah 22% pada kelompok plasebo [3].
4. Pengaruh Preferensi Makanan dan Peningkatan Dislipidemia
Pada model hamster yang mengalami obesitas, Survodutide dan obat lain, Semaglutid, dapat menyebabkan penurunan berat badan dan menurunkan indeks resistensi insulin (HOMA-IR), namun memiliki efek berbeda pada preferensi makanan dan dislipidemia.
Efek pada Asupan Makanan:
Semaglutid secara signifikan mengurangi asupan pakan biasa dan pakan tinggi lemak pada minggu pertama pengobatan tetapi kemudian kembali ke nilai awal. Pada saat yang sama, ini secara signifikan meningkatkan asupan air normal dan mengurangi asupan air kaya fruktosa. Sebaliknya, Survodutide tidak mengubah asupan pakan biasa dan air normal namun secara signifikan mengurangi asupan pakan tinggi lemak dan air kaya fruktosa selama masa pengobatan 5 minggu [5].
Efek pada Lipid Darah:
Semaglutid dan Survodutide dapat menurunkan kadar kolesterol total plasma secara signifikan, dengan penurunan masing-masing sebesar 24% dan 41%. Penurunan kadar kolesterol total oleh Semaglutid menyebabkan penurunan kadar kolesterol high-density lipoprotein sebesar 25%, namun kadar kolesterol low-density lipoprotein tidak berubah. Efek penurunan kolesterol dari Survodutide diamati pada semua komponen lipoprotein, termasuk penurunan kolesterol lipoprotein densitas rendah sebesar 39% [5].
Kesimpulannya, sebagai agonis reseptor ganda, Survodutide dapat mengatur metabolisme, menurunkan glukosa darah, menurunkan berat badan, meningkatkan faktor risiko kardiovaskular, dan meningkatkan penanda steatohepatitis non-alkohol. Hal ini memberikan ide-ide baru untuk pengobatan penyakit terkait dan sangat penting untuk meningkatkan tingkat kesehatan pasien.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Le Roux C adalah peneliti yang berafiliasi dengan sejumlah organisasi. Ini termasuk University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Universitas Ulster, Rumah Sakit Universitas Saint Vincent, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Rumah Sakit Universitas Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Universitas Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Universitas Maastricht, Rumah Sakit King's College, Rumah Sakit King's College NHS Foundation Trust, Rumah Sakit Musgrove Park dan Rumah Sakit Nasional untuk Neurologi & Bedah Saraf.
Minat penelitiannya sangat luas, meliputi Bedah, Endokrinologi & Metabolisme, Nutrisi & Diet, Onkologi, dan Biokimia & Biologi Molekuler. Karyanya di bidang ini menunjukkan keahliannya yang luas dan kontribusi signifikan yang telah ia berikan terhadap kemajuan ilmu kedokteran. Le Roux C tercantum dalam referensi kutipan [2].
