Survodutide 10 mg

▎ Struttura della survodutide

▎ Ricerca sulla survodutide

Sfondo molecolare

Survodutide (BI 456906) è un peptide acilato sintetico di 29 aminoacidi studiato come agonista del doppio recettore del glucagone (GCGR) e del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R). PubChem elenca Survodutide con il codice CID 168429725, con la formula molecolare C192H289N47O61 e un peso molecolare di circa 4232 g/mol.[7]

Progresso della ricerca

Elita Yuliantie e colleghi hanno utilizzato test cAMP per confrontare Survodutide con i peptidi endogeni GLP-1, glucagone (GCG) e ossintomodulina (Oxy) e hanno determinato le strutture al microscopio crioelettronico di Survodutide legate ai complessi GCGR e GLP-1R. Gli autori hanno descritto Survodutide come un peptide di 29 aminoacidi derivato dal glucagone, con sostituzioni selezionate da GLP-1 ed exendin-4, ulteriori modifiche di sequenza e l'amminoacido non naturale Ac4c in posizione 2. Nei test di cAMP riportati, Survodutide ha mostrato una potenza inferiore rispetto al GLP-1 nativo al GLP-1R e una potenza inferiore rispetto al glucagone nativo al GCGR, mentre la sua attività era entro i limiti intervallo riportato per il doppio agonista ossintomodulina. L'analisi strutturale ha mostrato un orientamento di legame peptidico simile ad altri agonisti peptidici e ha identificato contatti associati ai residui modificati. Lo studio ha esaminato anche un analogo non acilato e ha riportato una maggiore potenza in vitro dopo la rimozione del linker e della modificazione del diacido grasso. Questi risultati sono stati presentati come abstract della conferenza e dovrebbero essere interpretati all'interno di quel livello di evidenza.[2]

Leo Thomas e colleghi hanno valutato una serie di agonisti doppi GCGR/GLP-1R utilizzando cellule CHO-K1 che esprimono GCGR o GLP-1R umano, cellule MIN6, epatociti primari di ratto e diversi modelli murini. Il coinvolgimento acuto del target in vivo è stato valutato utilizzando misurazioni della tolleranza al glucosio orale per l'attività correlata al GLP-1R e l'FGF21 plasmatico insieme all'espressione epatica dell'mRNA NNMT per l'attività correlata al GCGR. Da 19 doppi agonisti, Survodutide, BI 456908 e BI 456897 sono stati selezionati per un'ulteriore profilazione. Nei topi obesi indotti dalla dieta, gli autori hanno riportato cambiamenti nelle misurazioni del peso corporeo e del grasso corporeo dopo esposizione ripetuta, mentre studi su topi db/db hanno riportato cambiamenti nell'emoglobina glicata per Survodutide e BI 456908. I ricercatori hanno anche riportato correlazioni tra la potenza dei recettori in vitro e i biomarcatori selezionati in vivo. Questi risultati sono stati ottenuti in sistemi cellulari e murini preclinici e rimangono specifici per le dosi sperimentali e i modelli utilizzati nella pubblicazione.[3]

Fig1. Misurazioni del peso corporeo, del grasso corporeo, del fegato, del plasma e della tolleranza al glucosio orale riportate per Survodutide, BI 456908 e BI 456897 in topi obesi indotti dalla dieta.[3]
La figura originale mostra le misurazioni del peso corporeo a dosi ripetute insieme alla massa grassa corporea, ai trigliceridi epatici, all'ALT plasmatica, all'FGF21, all'espressione epatica dell'mRNA dell'NNMT e ai dati sulla tolleranza al glucosio orale. Le definizioni dei gruppi, le dosi, i metodi statistici e le procedure sperimentali complete sono riportate nella pubblicazione originale.[3]

F. Briand e colleghi hanno utilizzato un modello di criceto obeso e dislipidemico indotto da una dieta a scelta libera per confrontare survodutide, semaglutide e veicolo nell'arco di 5 settimane. Gli autori hanno misurato il peso corporeo, l’assunzione di cibo standard, cibo ad alto contenuto di grassi/alto colesterolo, acqua naturale e acqua arricchita con fruttosio, nonché insulina plasmatica, HOMA-IR, trigliceridi e frazioni di colesterolo. Hanno riportato diversi modelli di assunzione di cibo e liquidi tra i due gruppi di studio sui peptidi e differenze nelle misurazioni dei lipidi plasmatici, tra cui colesterolo totale e colesterolo LDL inferiori nel gruppo Survodutide rispetto al veicolo. Questo lavoro è stato pubblicato come abstract di una conferenza e descrive i risultati in un modello di criceto piuttosto che in osservazioni cliniche.[4]

Jasmine Swagel e colleghi hanno esaminato Survodutide in topi maschi NZO/HILtJ mantenuti a temperatura termoneutrale (30°C), una condizione intesa a ridurre il dispendio energetico correlato allo stress da freddo osservato nei topi alloggiati vicino a 22°C. Dopo 2 settimane di esposizione a Survodutide o al veicolo, gli autori hanno riportato differenze nel peso corporeo, nell’assunzione di cibo, nella massa grassa, nella massa magra e nella glicemia. La calorimetria indiretta ha mostrato che il dispendio energetico era inferiore, piuttosto che superiore, nel gruppo Survodutide nelle condizioni termoneutre utilizzate. Questo studio è stato riportato come abstract di una conferenza ed evidenzia l'influenza della temperatura dell'abitazione sull'interpretazione dei risultati metabolici nei modelli murini.[5]
Alexander Hamilton e colleghi hanno studiato Survodutide in topi C57BKS db/db femmine obese e diabetiche con uninefrectomia e ipertensione mediata da ReninAAV. Dopo 10 settimane di esposizione a Survodutide o al veicolo, gli autori hanno valutato la biochimica del sangue e delle urine, i marcatori istologici di glomerulosclerosi, lesioni tubulari e infiammazioni e l'imaging tridimensionale quantitativo del pancreas e dei reni. Hanno riportato differenze nel peso corporeo, misurazioni glicemiche, distribuzione del volume delle isole pancreatiche, albuminuria, ipertrofia renale, morfologia glomerulare, marcatori infiammatori, peso del fegato e aminoacidi circolanti. La ridotta alanina plasmatica è stata interpretata come prova di un coinvolgimento del recettore epatico del glucagone. Questi risultati sono stati ottenuti in un modello murino con malattia renale diabetica avanzata.[6]

Il valore della fonte include le misurazioni del rapporto albumina-creatinina urinaria, albumina e creatinina urinaria, renina plasmatica, cistatina C, urea, 3-idrossibutirrato, albumina, beta-2 microglobulina, NGAL, KIM-1, clusterina, osteopontina e MCP-1. Le dimensioni dei gruppi, i metodi statistici e le condizioni sperimentali complete sono riportati nella pubblicazione originale.[6]

Limitazioni della ricerca

Gli studi riassunti sopra utilizzano sistemi preclinici sostanzialmente diversi, tra cui analisi dei recettori, topi obesi indotti dalla dieta, topi db/db, topi NZO/HILtJ termoneutrali, criceti obesi e un modello di malattia renale diabetica accelerata dall'ipertensione. I risultati di questi sistemi non sono direttamente intercambiabili e le specie, la temperatura ambientale, la dieta, il modello di malattia, il programma di esposizione, l'equilibrio dei recettori e gli endpoint selezionati possono influenzare materialmente le osservazioni riportate. Lo studio sui topi termoneutri è particolarmente rilevante perché Survodutide è stato associato a un minore dispendio energetico a 30°C, indicando che le risposte metaboliche non dovrebbero essere ridotte al singolo presupposto che l'attivazione di GCGR aumenti necessariamente il dispendio energetico in ogni contesto sperimentale.[3-6]

Molte delle fonti citate sono abstract di conferenze piuttosto che rapporti completi sottoposti a revisione paritaria, inclusi lo studio strutturale, lo studio sui criceti e lo studio sui topi termoneutri.[2,4,5] I dettagli metodologici e di replica disponibili sono quindi più limitati. Anche la survodutide rimane una sostanza sperimentale; il Global Substance Registration System della FDA gli assegna la UNII 2ALA66NS64, ma la FDA rileva espressamente che l'assegnazione di una UNII non implica revisione o approvazione normativa.[8]

COCER Peptides presenta Survodutide esclusivamente per la ricerca di laboratorio e per uso analitico. Non è destinato all'uso umano o veterinario. Questo materiale COCER Peptides non è un prodotto farmaceutico approvato dalla FDA. La ricerca sopra descritta riassume i risultati riportati in pubblicazioni di terze parti e non costituisce una dichiarazione di efficacia clinica, sicurezza, diagnosi, trattamento, prevenzione o istruzioni per l'uso.

▎ Citazioni rilevanti

Riferimenti

[1] Kushner PR, Michos ED. Effetti cardiovascolari della segnalazione del recettore del glucagone da sola e combinata con la segnalazione del recettore del peptide-1 simile al glucagone nei multiagonisti: una revisione narrativa con un focus traslazionale[J]. Giornale dell'American Heart Association, 2026,15(15).

DOI:10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F, et al. 1974-LB: Le basi molecolari del survodutide (BI456906) Doppio agonismo del recettore glucagone/GLP-1[J]. Diabete, 2025,74(Suppl_1):1974-LB.

DOI:10.2337/db25-1974-lb.

[3] Thomas L, Martel E, Rist W, et al. Il duplice agonista GCGR/GLP-1R survodutide: biomarcatori e profilazione farmacologica per la selezione dei candidati clinici[J]. Diabete, obesità e diabete, 2024,26(6):2368-2378.

DOI:10.1111/dom.15551.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide e semaglutide inducono entrambi la perdita di peso ma mostrano effetti diversi sulle preferenze alimentari e sulla dislipidemia nel modello di criceto obeso indotto da una dieta a libera scelta[J]. Giornale della Endocrine Society, 2024,8(Suppl_1):bvae163.034.

DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA, et al. 2168-LB: Effetti metabolici e fisiologici della survodutide nei topi diabetici poligenici di tipo 2 (NZO/HILtJ) in condizioni termoneutre[J]. Diabete, 2025,74(Suppl_1):2168-LB.

DOI:10.2337/db25-2168-libbre.

[6] Hamilton A, Thisted L, Ougaard M, et al. Effetti nefroprotettivi del duplice agonista GCGR/GLP-1R survodutide nella malattia renale diabetica accelerata dall'ipertensione[J]. Diabete, obesità e diabete, 2026. Pubblicazione online anticipata.

DOI:10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Survodutide, CID 168429725.

[8] GSRS della FDA. Survodutide, UNII 2ALA66NS64.

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