▎ Výskum survodutidu
Aké je pozadie výskumu Survodutide?
Výskyt metabolických ochorení:
So zrýchľovaním životného tempa a zmenou štruktúry stravovania sa metabolické ochorenia ako obezita, diabetes mellitus 2. typu a nealkoholická steatohepatitída (NASH) stali globálnymi výzvami v oblasti verejného zdravia. Napríklad prevalencia metabolického stukovatenia pečene (MAFLD) presahuje 30 % a predpokladá sa, že do roku 2030 sa steatohepatitída spojená s metabolickou dysfunkciou (MASH) stane hlavnou príčinou transplantácie pečene, čo bude znamenať obrovskú záťaž pre systém zdravotnej starostlivosti.
Obmedzenia existujúcich liekov:
Tradičné lieky GLP-1 majú určité obmedzenia pri liečbe metabolických ochorení. U niektorých pacientov nie je účinok chudnutia uspokojivý, prípadne sa u nich môžu vyskytnúť gastrointestinálne vedľajšie účinky. Navyše ich schopnosť zlepšovať metabolizmus tukov v pečeni je obmedzená a pri dlhodobom užívaní sa môže vyvinúť tolerancia.
Výhody duálnych agonistov:
Survodutid ako duálny agonista receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1R) a receptora glukagónu (GCGR) môže regulovať metabolizmus z viacerých dimenzií. Prostredníctvom dráhy GLP-1R môže potlačiť chuť do jedla, oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a podporovať sekréciu inzulínu na zníženie hladín glukózy v krvi. Prostredníctvom dráhy GCGR môže zvýšiť oxidáciu mastných kyselín v pečeni, znížiť hromadenie tuku a priamo zlepšiť fibrózu pečene, čo demonštruje dobré terapeutické účinky na obezitu, cukrovku a ochorenia pečene v experimentoch na zvieratách.
Aký je mechanizmus účinku Survodutidu?
1. Agonizmus s dvojitým receptorom
Survodutid je duálny agonista receptora glukagónu (GCGR)/receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1R).
Agonizmus GLP-1R
Po aktivácii receptora GLP-1 môže zvýšiť sekréciu inzulínu závislú od glukózy a inhibovať sekréciu glukagónu, čím sa zníži hladina glukózy v krvi. Keď Survovudutid aktivuje GLP-1R, môže podporovať sekréciu inzulínu β bunkami ostrovčekov pankreasu a súčasne znižovať sekréciu glukagónu α bunkami pankreatických ostrovčekov, čím sa dosahuje jemná regulácia glukózy v krvi [1]..
Okrem toho agonizmus GLP-1R môže tiež oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a zvýšiť pocit plnosti, čím pomáha znižovať príjem potravy a kontrolovať telesnú hmotnosť.
GCGR agonizmus
Aktivácia glukagónového receptora môže zvýšiť spotrebu energie a podporiť odbúravanie tukov. Survodutid stimuluje GCGR, zvyšuje úroveň energetického metabolizmu v tele a podnecuje rozklad triglyceridov v tukovom tkanive na mastné kyseliny a glycerol, čím poskytuje telu zdroj energie [1].
2. Účinky na metabolizmus
Zlepšenie metabolizmu glukózy
Survovudutid významne znižuje hladinu glykovaného hemoglobínu (HbA1c). V klinických štúdiách sa u pacientov s cukrovkou 2. typu liečených Survovudutidom po 16 týždňoch liečby preukázal významný pokles hladín HbA1c. Napríklad v porovnaní so semaglutidom mala nízka dávka Survovudutidu (DG2) podobný účinok na zníženie HbA1c. Hladina HbA1c v skupine DG2 klesla o 15,95 mmol/mol (-1,46 %), zatiaľ čo v semaglutidovej skupine klesla o 16,07 mmol/mol (-1,47 %) [1].
Mechanizmus jeho účinku možno dosiahnuť zvýšením sekrécie inzulínu, inhibíciou sekrécie glukagónu a zlepšením príjmu a využitia glukózy periférnymi tkanivami.
Regulácia metabolizmu lipidov
Survovudutid môže znížiť hladiny lipidov v krvi. V štúdii s obéznymi pacientmi v porovnaní s placebom Survodutide významne znížil hladinu triglyceridov (TG) a tiež znížil hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu s lipoproteínmi s vysokou hustotou (non-HDL-C) v niektorých dávkových skupinách [2]..
Survodutide môže zároveň znížiť obsah tuku v pečeni. V štúdii pacientov so steatohepatitídou spojenou s metabolickou dysfunkciou (MASH) bol podiel pacientov liečených Survovudutidom, u ktorých sa obsah tuku v pečeni znížil najmenej o 30 %, významne vyšší ako v skupine s placebom. Napríklad 63 %, 67 % a 57 % pacientov v skupine Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg dosiahlo tento ukazovateľ, zatiaľ čo iba 14 % v skupine s placebom [3].
3. Účinky na kardiovaskulárny systém
Zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov
Survovudutid môže znížiť krvný tlak. U obéznych pacientov sa v porovnaní s placebom po liečbe Survodutidom významne znížil systolický krvný tlak (SBP) aj diastolický krvný tlak (DBP). Pri skutočnej liečbe môže Survodutide znížiť SBP až o 10,2 mmHg a DBP o 4,8 mmHg a účinok na zníženie krvného tlaku je podobný bez ohľadu na to, či mal pacient pred skríningom hypertenziu [2]..
Okrem toho môže Survodutide znížiť aj obvod pása. U obéznych pacientov sa obvod pása u pacientov vo všetkých dávkových skupinách Survodutidu znížil a v skupine s dávkou 4,8 mg došlo k najväčšiemu priemernému zníženiu, čo bolo 16,6 cm [2]..
Účinky na markery nealkoholickej steatohepatitídy (NASH)
Survovudutid môže mať zlepšujúci účinok na určité markery nealkoholickej steatohepatitídy (NASH). Súčasné štúdie naznačujú, že Survodutid môže hrať úlohu pri inhibícii rozvoja NASH zlepšením metabolizmu tukov v pečeni a zápalového stavu [4]..
Aké sú aplikácie Survodutide?
1. Liečba cukrovky typu 2 a obezity
Survodutide ako dlhodobo pôsobiaci duálny agonista sa podáva raz týždenne a preukázal významné účinky pri liečbe diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a obezity.
Zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA1c):
Viaceré klinické štúdie ukázali, že Survodutide môže účinne znížiť hladinu HbA1c u pacientov. Napríklad v štúdii pacientov s T2DM sa po 16 týždňoch liečby hladina HbA1c znížila až o 1,7 % [4] . HbA1c je dôležitým ukazovateľom odrážajúcim dlhodobú kontrolu glukózy v krvi a jej pokles znamená, že kontrola glukózy v krvi pacienta sa zlepšila.
Výrazný úbytok hmotnosti:
U pacientov s T2DM aj obezitou môže Survodutide dosiahnuť úbytok hmotnosti až 14,9 % počas 46 týždňov liečby [4] . Ide o dôležitý prielom pre pacientov, ktorých trápi prírastok hmotnosti, ktorý často spôsobujú tradičné antidiabetiká. Chudnutie nielen pomáha zlepšiť vzhľad a kvalitu života pacienta, ale tiež znižuje riziko komplikácií, ako sú kardiovaskulárne ochorenia.
2. Zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov
Survodutid má tiež pozitívny vplyv na kardiovaskulárne rizikové faktory.
Zníženie krvného tlaku:
V klinickej štúdii s obéznymi pacientmi v porovnaní s placebom môže Survodutide znížiť systolický krvný tlak až o 10,2 mmHg a diastolický krvný tlak o 4,8 mmHg [2] . Zníženie krvného tlaku má veľký význam pre prevenciu kardiovaskulárnych ochorení, najmä u pacientov s obezitou a hypertenziou.
Zlepšenie parametrov krvných lipidov:
Survodutid môže znížiť hladinu triglyceridov (TG) a má tiež určitý zlepšujúci účinok na parametre krvných lipidov, ako je lipoproteín s vysokou hustotou (HDL), lipoproteín s nízkou hustotou (LDL), celkový cholesterol (TC) a cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (non-HDL-C) [2] . Napríklad pri plánovanej liečbe sa priemerná TG vo všetkých skupinách Survodutidu výrazne znížila.
3. Liečba nealkoholickej steatohepatitídy (NASH)
Survodutid tiež vykazuje potenciál pri liečbe nealkoholickej steatohepatitídy (NASH).
Zlepšenie histológie pečene:
V 48-týždňovej klinickej štúdii fázy 2 u dospelých pacientov s MASH (steatohepatitída spojená s metabolickou dysfunkciou) a fibrózou pečene bol Survodutide lepší ako placebo v zlepšení MASH bez zhoršenia fibrózy pečene. Konkrétne medzi pacientmi liečenými rôznymi dávkami Survodutidu 47 % pacientov v skupine 2,4 mg, 62 % pacientov v skupine 4,8 mg a 43 % pacientov v skupine 6,0 mg vykazovalo zlepšenie v MASH, zatiaľ čo iba 14 % v skupine s placebom [3].
Zníženie obsahu tuku v pečeni:
Survodutid môže tiež znížiť obsah tuku v pečeni. Vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní malo 63 %, 67 % a 57 % pacientov liečených dávkami 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg Survodutidu zníženie obsahu tuku v pečeni najmenej o 30 %, zatiaľ čo iba 14 % v skupine s placebom [3].
Zlepšenie fibrózy pečene:
Okrem toho do určitej miery zlepšila fibrózu pečene. V tejto štúdii 34 %, 36 % a 34 % pacientov liečených dávkami 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg Survodutidu, v uvedenom poradí, preukázalo zlepšenie fibrózy pečene aspoň o jedno štádium, zatiaľ čo v skupine s placebom to bolo 22 % [3]..
4. Vplyv na preferencie potravín a zlepšenie dyslipidémie
V modeli obézneho škrečka môžu Survodutide aj ďalšie liečivo, Semaglutid, vyvolať úbytok hmotnosti a znížiť index inzulínovej rezistencie (HOMA-IR), ale majú rôzne účinky na preferencie potravy a dyslipidémiu.
Vplyv na príjem potravy:
Semaglutid významne znížil príjem bežného krmiva a krmiva s vysokým obsahom tuku v prvom týždni liečby, ale potom sa vrátil na východiskovú hodnotu. Zároveň výrazne zvýšil príjem normálnej vody a znížil príjem vody bohatej na fruktózu. Na rozdiel od toho Survodutide nezmenil príjem bežného krmiva a normálnej vody, ale výrazne znížil príjem krmiva s vysokým obsahom tuku a vody bohatej na fruktózu počas 5-týždňového liečebného obdobia [5]..
Účinok na krvné lipidy:
Semaglutid aj Survodutid môžu významne znížiť hladinu celkového cholesterolu v plazme, pričom dôjde k zníženiu o 24 % a 41 %. Zníženie hladiny celkového cholesterolu Semaglutidom viedlo k 25 % zníženiu hladiny cholesterolu v lipoproteínoch s vysokou hustotou, ale hladina cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou sa nezmenilo. Účinok Survodutidu na zníženie cholesterolu bol pozorovaný vo všetkých lipoproteínových zložkách, vrátane 39 % zníženia cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou [5]..
Záverom možno povedať, že ako duálny receptorový agonista môže Survodutide regulovať metabolizmus, znižovať hladinu glukózy v krvi, znižovať telesnú hmotnosť, zlepšovať kardiovaskulárne rizikové faktory a zlepšovať markery nealkoholickej steatohepatitídy. Poskytuje nové nápady na liečbu súvisiacich ochorení a má veľký význam pre zlepšenie zdravotnej úrovne pacientov.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Le Roux C je výskumník spojený s množstvom organizácií. Patria sem University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Univerzitná nemocnica svätého Vincenta, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Univerzitná nemocnica Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Göteborg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Foto-Reativitatrich Univerzita, King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital a National Hospital for Neurology & Neurochirurgy.
Jeho výskumné záujmy sú široké – zahŕňajú chirurgiu, endokrinológiu a metabolizmus, výživu a dietetiku, onkológiu a biochémiu a molekulárnu biológiu. Jeho práca v týchto oblastiach dokazuje jeho rozsiahle odborné znalosti a významný prínos, ktorým prispel k pokroku lekárskej vedy. Le Roux C je uvedený v odkaze na citáciu [2].
