Survodutīds 10 mg

▎ Survodutide struktūra

▎ Survodutide pētījums

Molekulārais fons

Survodutīds (BI 456906) ir sintētisks 29 aminoskābju acilēts peptīds, kas pētīts kā duālā glikagona receptora (GCGR) un glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptora (GLP-1R) agonists. PubChem uzskaita Survodutide ar CID 168429725, ar molekulāro formulu C192H289N47O61 un molekulmasu aptuveni 4232 g/mol.[7]

Pētniecības progress

Elita Juliantie un kolēģi izmantoja cAMP testus, lai salīdzinātu Survodutide ar endogēnajiem peptīdiem GLP-1, glikagonu (GCG) un oksintomodulīnu (Oxy), un noteica Survodutide krioelektronu mikroskopijas struktūras, kas saistītas ar GCGR un GLP-1R kompleksiem. Autori aprakstīja Survodutīdu kā 29 aminoskābju peptīdu, kas iegūts no glikagona, ar izvēlētām GLP-1 un eksendīna-4 aizvietotājiem, papildu sekvences modifikācijām un nedabisku aminoskābi Ac4c 2. pozīcijā. Ziņotajos cAMP testos Survodutīds uzrādīja zemāku potenciālu nekā native GLP-agon-1 un zemāku potenciālu GLPc-agon-1 pie GCGR, kamēr tā aktivitāte bija diapazonā, kas ziņots par dubultā agonista oksintomodulīnu. Strukturālā analīze parādīja peptīdu saistošo orientāciju, kas līdzīga citiem peptīdu agonistiem, un identificēja kontaktus, kas saistīti ar modificētajiem atlikumiem. Pētījumā tika pārbaudīts arī neacilēts analogs, un tika ziņots par lielāku in vitro potenciālu pēc linkera noņemšanas un taukskābju modifikācijas. Šie atklājumi tika prezentēti kā konferences kopsavilkums, un tie būtu jāinterpretē šajā pierādījumu līmenī[2].

Leo Thomas un kolēģi novērtēja virkni divu GCGR / GLP-1R agonistu, izmantojot CHO-K1 šūnas, kas ekspresē cilvēka GCGR vai GLP-1R, MIN6 šūnas, primāros žurku hepatocītus un vairākus peļu modeļus. Akūta in vivo mērķa iesaistīšanās tika novērtēta, izmantojot perorālos glikozes tolerances mērījumus ar GLP-1R saistītai aktivitātei un plazmas FGF21 kopā ar aknu NNMT mRNS ekspresiju ar GCGR saistītai aktivitātei. No 19 dubultagonistiem turpmākai profilēšanai tika atlasīts Survodutide, BI 456908 un BI 456897. Uztura izraisītas aptaukošanās pelēm autori ziņoja par ķermeņa masas un ķermeņa tauku mērījumu izmaiņām pēc atkārtotas iedarbības, savukārt pētījumos ar db/db pelēm tika ziņots par glikētā hemoglobīna izmaiņām Survodutide un BI 456908. Pētnieki arī ziņoja par korelācijām starp in vitro receptoru spēju un atlasītajiem in vivo biomarķieriem. Šie atklājumi tika iegūti preklīniskās šūnu un peļu sistēmās un joprojām ir specifiski publikācijā izmantotajām eksperimentālajām devām un modeļiem.[3]

1. att. Ķermeņa svara, ķermeņa tauku, aknu, plazmas un perorālās glikozes tolerances mērījumi, par kuriem ziņots Survodutide, BI 456908 un BI 456897, pelēm ar diētu izraisītu aptaukošanos.[3]
Avota attēlā parādīti atkārtotu devu ķermeņa masas mērījumi kopā ar ķermeņa tauku masu, aknu triglicerīdiem, plazmas ALAT, FGF21, aknu NNMT mRNS ekspresiju un perorālās glikozes tolerances datiem. Grupu definīcijas, devas, statistikas metodes un pilnīgas eksperimentālās procedūras ir norādītas sākotnējā publikācijā[3].

F. Briand un kolēģi izmantoja brīvas izvēles diētas izraisītu aptaukošanās un dislipidēmijas kāmja modeli, lai salīdzinātu Survodutide, semaglutīdu un nesēju 5 nedēļu laikā. Autori mēra ķermeņa svaru, standarta gaļas uzņemšanu, gaļas ar augstu tauku saturu / augstu holesterīna saturu, tīru ūdeni un ar fruktozi bagātinātu ūdeni, kā arī plazmas insulīnu, HOMA-IR, triglicerīdus un holesterīna frakcijas. Viņi ziņoja par atšķirīgiem pārtikas un šķidruma uzņemšanas modeļiem starp abām peptīdu pētījuma grupām un atšķirībām plazmas lipīdu mērījumos, tostarp zemāku kopējo holesterīna un ZBL holesterīna līmeni Survodutide grupā, salīdzinot ar nesēju. Šis darbs tika publicēts kā konferences kopsavilkums un apraksta rezultātus kāmja modelī, nevis klīniskos novērojumos.[4]

Jasmine Swagel un kolēģi pārbaudīja Survodutide vīriešu dzimuma NZO/HILtJ peļu, kuras uzturēja termoneitrālā temperatūrā (30 °C), kas ir stāvoklis, kas paredzēts, lai samazinātu ar aukstuma stresu saistītos enerģijas izdevumus, kas novēroti pelēm, kuras izmitinātas tuvu 22 °C. Pēc 2 nedēļu ilgas Survodutide vai transportlīdzekļa iedarbības autori ziņoja par ķermeņa svara, uztura, tauku masas, liesās masas un glikozes līmeņa atšķirībām asinīs. Netiešā kalorimetrija parādīja, ka enerģijas patēriņš bija mazāks, nevis lielāks, Survodutide grupā izmantotajos termoneitrālos apstākļos. Šis pētījums tika ziņots kā konferences kopsavilkums un izceļ mājokļa temperatūras ietekmi uz vielmaiņas atklājumu interpretāciju peles modeļos.[5]
Aleksandrs Hamiltons un kolēģi pētīja Survodutide mātītēm ar aptaukošanos un diabētu db/db C57BKS pelēm ar uninefrektomiju un ReninAAV mediētu hipertensiju. Pēc 10 nedēļām pēc Survodutide vai transportlīdzekļa iedarbības autori novērtēja asins un urīna bioķīmiju, glomerulosklerozes histoloģiskos marķierus, kanāliņu bojājumus un iekaisumus un kvantitatīvu aizkuņģa dziedzera un nieru trīsdimensiju attēlveidošanu. Viņi ziņoja par ķermeņa svara atšķirībām, glikēmijas mērījumiem, aizkuņģa dziedzera saliņu tilpuma sadalījumu, albumīnūriju, nieru hipertrofiju, glomerulāro morfoloģiju, iekaisuma marķieriem, aknu svaru un cirkulējošām aminoskābēm. Samazināts alanīna līmenis plazmā tika interpretēts kā pierādījums par aknu glikagona receptoru iesaistīšanos. Šie atklājumi tika iegūti uzlabotā diabētiskās-nieru slimības peles modelī.[6]

Avota skaitlis ietver urīna albumīna un kreatinīna attiecību, urīna albumīna un kreatinīna, plazmas renīna, cistatīna C, urīnvielas, 3-hidroksibutirāta, albumīna, beta-2 mikroglobulīna, NGAL, KIM-1, klasterīna, osteopontīna un MCP-1 mērījumus. Grupu lielumi, statistikas metodes un pilnīgi eksperimenta apstākļi ir norādīti sākotnējā publikācijā[6].

Pētījumu ierobežojumi

Iepriekš apkopotajos pētījumos tiek izmantotas būtiski atšķirīgas preklīniskās sistēmas, tostarp receptoru testi, diētas izraisītas aptaukošanās peles, db/db peles, termoneitrālas NZO/HILtJ peles, aptaukojušies kāmji un hipertensijas paātrinātas diabētiskās-nieru slimības modelis. Šo sistēmu rezultāti nav tieši savstarpēji aizvietojami, un sugas, apkārtējās vides temperatūra, diēta, slimības modelis, iedarbības grafiks, receptoru līdzsvars un izvēlētie beigu punkti var būtiski ietekmēt ziņotos novērojumus. Termoneitrālo peles pētījums ir īpaši būtisks, jo Survodutide bija saistīts ar mazāku enerģijas patēriņu 30°C temperatūrā, norādot, ka vielmaiņas reakcijas nevajadzētu samazināt līdz vienam pieņēmumam, ka GCGR aktivācija katrā eksperimentālā vidē noteikti palielina enerģijas patēriņu.[3-6]

Vairāki no minētajiem avotiem ir konferenču kopsavilkumi, nevis pilna garuma recenzēti ziņojumi, tostarp struktūras pētījums, kāmju pētījums un termoneitrālas peles pētījums.[2,4,5] Tāpēc pieejamā metodoloģiskā un replikācijas informācija ir ierobežotāka. Survodutīds arī joprojām ir pētāmā viela; FDA Globālā vielu reģistrācijas sistēma piešķir tai UNII 2ALA66NS64, taču FDA skaidri norāda, ka UNII piešķiršana nenozīmē normatīvo pārbaudi vai apstiprinājumu.[8]

COCER Peptides piedāvā Survodutide tikai laboratorijas pētījumiem un analītiskiem nolūkiem. Tas nav paredzēts lietošanai cilvēkiem vai veterināriem. Šis COCER peptīdu materiāls nav FDA apstiprināts zāļu produkts. Iepriekš aprakstītajā pētījumā ir apkopoti trešo pušu publikācijās sniegtie atklājumi, un tie nav paziņojums par klīnisko efektivitāti, drošību, diagnozi, ārstēšanu, profilaksi vai lietošanas instrukciju.

▎ Attiecīgie citāti

Atsauces

[1] Kushner PR, Michos E D. Glikagona receptoru signalizācijas ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu atsevišķi un kombinācijā ar glikagonam līdzīgo peptīda-1 receptoru signalizāciju multiagonistos: stāstījuma pārskats ar translācijas fokusu [J]. Amerikas Sirds asociācijas žurnāls, 2026, 15 (15).

DOI:10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F u.c. 1974-LB: Survodutīda (BI456906) Glikagona/GLP-1 receptoru dubultā agonisma molekulārais pamats[J]. Diabetes, 2025, 74 (Suppl_1): 1974-LB.

DOI:10.2337/db25-1974-lb.

[3] Thomas L, Martel E, Rist W u.c. Dubultais GCGR/GLP‐1R agonists survodutīds: biomarķieri un farmakoloģiskā profilēšana klīnisko kandidātu atlasei[J]. Diabēts, aptaukošanās un diabēts, 2024, 26(6): 2368-2378.

DOI:10.1111/dom.15551.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K u.c. 7279 Survodutīds un semaglutīds veicina svara zudumu, bet uzrāda atšķirīgu ietekmi uz pārtikas izvēli un dislipidēmiju brīvās izvēles diētas izraisītā aptaukošanās kāmju modelī[J]. Endokrīnās sistēmas biedrības žurnāls, 2024, 8 (Suppl_1): bvae163.034.

DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA u.c. 2168-LB: Survodutīda metaboliskā un fizioloģiskā ietekme poligēnām 2. tipa diabēta pelēm (NZO/HILtJ) termoneitrālos apstākļos[J]. Diabēts, 2025, 74 (Suppl_1): 2168-LB.

DOI: 10,2337/db25-2168-lb.

[6] Hamiltons A, Thisted L, Ougaard M u.c. Duālā GCGR/GLP-1R agonista survodutīda nefroprotektīvā iedarbība hipertensijas izraisītas diabētiskās nieru slimības gadījumā[J]. Diabetes, Obesity and Diabetes, 2026. Iepriekšēja tiešsaistes publikācija.

DOI:10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Survodutide, CID 168429725.

[8] FDA GSRS. Survodutide, UNII 2ALA66NS64.

VISI PRODUKTI, IZSTRĀDĀJUMI, TEHNISKIE MATERIĀLI, PRODUKTU APRAKSTI UN CITA INFORMĀCIJA, KAS SNIEGTA ŠAJĀ TĪMEKĻA VIETNĒ, IR PAREDZĒTI TIKAI LIKUMĪGĀM LABORATORIJAS IZPĒTES, INFORMĀCIJAS UN IZGLĪTĪBAS MĒRĶIEM.

Cocer Peptides piedāvātie produkti ir paredzēti tikai in vitro un laboratorijas pētījumiem, un tie NAV paredzēti lietošanai cilvēkiem vai veterināriem, lietošanai pārtikā, klīniskai lietošanai, diagnostikai, ārstnieciskai lietošanai, maisījumiem, pašpārvaldei, injekcijām vai jebkura cita veida ievadīšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem. Šie produkti nav paredzēti, lai diagnosticētu, ārstētu, izārstētu, mazinātu vai novērstu jebkādu slimību vai medicīnisku stāvokli, kā arī tie nav paredzēti, lai ietekmētu cilvēka vai dzīvnieka ķermeņa struktūru vai funkcijas. Ja vien nav skaidri norādīts citādi, šajā tīmekļa vietnē piedāvātos produktus nav novērtējusi vai apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) lietošanai cilvēkiem vai veterināriem. Visas atsauces uz publicētiem pētījumiem, bioķīmiskiem ceļiem, molekulārajiem mehānismiem vai eksperimentāliem atklājumiem ir sniegtas tikai zinātnisku diskusiju un pētniecības nolūkos, un tās nav medicīniskas konsultācijas, terapeitiskas norādes, dozēšanas norādījumi vai lietošanas instrukcijas. Pircēji ir pilnībā atbildīgi par to, lai visi produkti tiktu iegādāti, apstrādāti, uzglabāti, lietoti un iznīcināti saskaņā ar piemērojamajiem likumiem, noteikumiem, iestāžu prasībām un laboratorijas drošības standartiem.