▎ Survodutide pētījums
Kāds ir Survodutide izpētes fons?
Metabolisko slimību izplatība:
Paātrinoties dzīves ritmam un mainoties uztura struktūrai, vielmaiņas slimības, piemēram, aptaukošanās, 2. tipa cukura diabēts un bezalkoholiskais steatohepatīts (NASH) ir kļuvušas par globālām sabiedrības veselības problēmām. Piemēram, ar vielmaiņu saistītās taukainās aknu slimības (MAFLD) izplatība pārsniedz 30%, un tiek prognozēts, ka līdz 2030. gadam ar vielmaiņas traucējumiem saistīts steatohepatīts (MASH) kļūs par galveno aknu transplantācijas cēloni, uzliekot milzīgu slogu veselības aprūpes sistēmai.
Esošo narkotiku ierobežojumi:
Tradicionālajām GLP-1 zālēm ir noteikti ierobežojumi vielmaiņas slimību ārstēšanā. Dažiem pacientiem svara zaudēšanas efekts nav apmierinošs, vai arī viņiem var rasties kuņģa-zarnu trakta blakusparādības. Turklāt to spēja uzlabot aknu tauku metabolismu ir ierobežota, un ilgstošas lietošanas gadījumā var attīstīties tolerance.
Duālo agonistu priekšrocības:
Kā glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptora (GLP-1R) un glikagona receptora (GCGR) divkāršs agonists Survodutide var regulēt metabolismu no vairākām dimensijām. Izmantojot GLP-1R ceļu, tas var nomākt apetīti, aizkavēt kuņģa iztukšošanos un veicināt insulīna sekrēciju, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs. Izmantojot GCGR ceļu, tas var uzlabot taukskābju oksidāciju aknās, samazināt tauku uzkrāšanos un tieši uzlabot aknu fibrozi, demonstrējot labu terapeitisko iedarbību uz aptaukošanos, diabētu un aknu slimībām eksperimentos ar dzīvniekiem.
Kāds ir Survodutide darbības mehānisms?
1. Duālo receptoru agonisms
Survodutīds ir glikagona receptora (GCGR)/glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptora (GLP-1R) dubultais agonists.
GLP-1R agonisms
Pēc GLP-1 receptora aktivizēšanas tas var uzlabot no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju un inhibēt glikagona sekrēciju, tādējādi samazinot glikozes līmeni asinīs. Kad Survovudutīds aktivizē GLP-1R, tas var veicināt insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzera saliņu β šūnās un tajā pašā laikā samazināt glikagona sekrēciju aizkuņģa dziedzera saliņu α šūnās, panākot precīzu glikozes līmeņa regulēšanu asinīs [1].
Turklāt GLP-1R agonisms var arī aizkavēt kuņģa iztukšošanos un palielināt sāta sajūtu, tādējādi palīdzot samazināt ēdiena uzņemšanu un kontrolēt ķermeņa svaru.
GCGR agonisms
Glikagona receptoru aktivizēšana var palielināt enerģijas patēriņu un veicināt tauku sadalīšanos. Survodutīds stimulē GCGR, paaugstinot organisma enerģijas vielmaiņas līmeni un veicinot triglicerīdu sadalīšanos taukaudos taukskābēs un glicerīnā, nodrošinot organismam enerģijas avotu [1].
2. Ietekme uz vielmaiņu
Glikozes metabolisma uzlabošana
Survovudutīds ievērojami samazina glikozētā hemoglobīna (HbA1c) līmeni. Klīniskajos pētījumos ar Survovudutide ārstētiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem pēc 16 ārstēšanas nedēļām novēroja būtisku HbA1c līmeņa pazemināšanos. Piemēram, salīdzinot ar semaglutīdu, survovudutīdam (DG2) bija līdzīga iedarbība, samazinot HbA1c. HbA1c līmenis DG2 grupā samazinājās par 15,95 mmol/mol (-1,46%), savukārt semaglutīda grupā samazinājās par 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Tās darbības mehānismu var panākt, pastiprinot insulīna sekrēciju, inhibējot glikagona sekrēciju un uzlabojot glikozes uzņemšanu un izmantošanu perifērajos audos.
Lipīdu metabolisma regulēšana
Survovudutīds var samazināt lipīdu līmeni asinīs. Pētījumā ar pacientiem ar aptaukošanos, salīdzinot ar placebo, Survodutide ievērojami samazināja triglicerīdu (TG) līmeni, kā arī pazemināja zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), kopējā holesterīna (TC) un augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (bez ABL-H) līmeni dažās devu grupās [2].
Tajā pašā laikā Survodutide var arī samazināt aknu tauku saturu. Pētījumā ar pacientiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu steatohepatītu (MASH) ar Survovudutide ārstēto pacientu īpatsvars, kuriem aknu tauku saturs samazinājās vismaz par 30%, bija ievērojami lielāks nekā placebo grupā. Piemēram, 63%, 67% un 57% pacientu Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg un 6,0 mg grupās sasniedza šo rādītāju, bet tikai 14% placebo grupā [3].
3. Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu
Sirds un asinsvadu riska faktoru uzlabošana
Survovudutīds var pazemināt asinsspiedienu. Pacientiem ar aptaukošanos, salīdzinot ar placebo, gan sistoliskais asinsspiediens (SBP), gan diastoliskais asinsspiediens (DBP) pēc ārstēšanas ar Survodutide ievērojami pazeminājās. Faktiskā ārstēšanā Survodutide var samazināt SBP līdz pat 10,2 mmHg un DBP par 4,8 mmHg, un asinsspiedienu pazeminošā iedarbība ir līdzīga neatkarīgi no tā, vai pacientam pirms skrīninga bija hipertensija [2].
Turklāt Survodutide var arī samazināt vidukļa apkārtmēru. Pacientiem ar aptaukošanos vidukļa apkārtmērs visās Survodutide devu grupās samazinājās, un 4,8 mg grupā bija lielākais vidējais samazinājums, kas bija 16,6 cm [2].
Ietekme uz bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) marķieriem
Survovudutīds var uzlabot noteiktus bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) marķierus. Pašreizējie pētījumi liecina, ka Survodutīdam var būt nozīme NASH attīstības kavēšanā, uzlabojot aknu tauku metabolismu un iekaisuma stāvokli [4].
Kādi ir Survodutide pielietojumi?
1. 2. tipa cukura diabēta un aptaukošanās ārstēšana
Kā ilgstošas darbības duālais agonists Survodutide tiek ievadīts reizi nedēļā, un tam ir bijusi nozīmīga ietekme 2. tipa cukura diabēta (T2DM) un aptaukošanās ārstēšanā.
Glikētā hemoglobīna (HbA1c) samazināšana:
Vairāki klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka Survodutide var efektīvi samazināt HbA1c līmeni pacientiem. Piemēram, pētījumā ar T2DM pacientiem pēc 16 nedēļu ilgas ārstēšanas HbA1c līmenis samazinājās līdz pat 1,7% [4] . HbA1c ir svarīgs rādītājs, kas atspoguļo ilgstošu glikozes līmeņa kontroli asinīs, un tā samazināšanās nozīmē, ka pacienta glikozes līmeņa kontrole asinīs ir uzlabojusies.
Ievērojams svara zudums:
Pacientiem ar T2DM un aptaukošanos, Survodutide var panākt svara zudumu līdz pat 14,9% 46 ārstēšanas nedēļu laikā [4] . Tas ir nozīmīgs sasniegums pacientiem, kurus uztrauc svara pieaugums, ko bieži izraisa tradicionālās pretdiabēta zāles. Svara samazināšana ne tikai palīdz uzlabot pacienta izskatu un dzīves kvalitāti, bet arī samazina komplikāciju, piemēram, sirds un asinsvadu slimību, risku.
2. Sirds un asinsvadu riska faktoru uzlabošana
Survodutīds pozitīvi ietekmē arī kardiovaskulāros riska faktorus.
Asinsspiediena pazemināšana:
Klīniskā pētījumā ar pacientiem ar aptaukošanos, salīdzinot ar placebo, Survodutide var samazināt sistolisko asinsspiedienu līdz pat 10,2 mmHg un diastolisko asinsspiedienu par 4,8 mmHg [2] . Asinsspiediena pazemināšanai ir liela nozīme sirds un asinsvadu slimību profilaksē, īpaši pacientiem ar aptaukošanos un hipertensiju.
Asins lipīdu parametru uzlabošana:
Survodutīds var samazināt triglicerīdu (TG) līmeni, kā arī zināmā mērā uzlabo asins lipīdu parametrus, piemēram, augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), kopējo holesterīnu (TC) un ne-augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīnu (bez ABL-C) [2] . Piemēram, plānotajā ārstēšanā vidējais TG visās Survodutide grupās ievērojami samazinājās.
3. Bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšana
Survodutīds arī parāda potenciālu bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšanā.
Aknu histoloģijas uzlabošana:
48 nedēļas ilgā 2. fāzes klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar MASH (ar vielmaiņas disfunkciju saistītu steatohepatītu) un aknu fibrozi Survodutide bija pārāks par placebo MASH uzlabošanā, nepasliktinot aknu fibrozi. Konkrēti, starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažādām Survodutide devām, MASH uzlabojās 47% pacientu 2,4 mg grupā, 62% pacientu 4,8 mg grupā un 43% pacientu 6,0 mg grupā, bet tikai 14% placebo grupā [3].
Aknu tauku satura samazināšana:
Survodutīds var arī samazināt aknu tauku saturu. Iepriekš minētajā klīniskajā pētījumā 63%, 67% un 57% pacientu, kuri tika ārstēti ar attiecīgi 2,4 mg, 4,8 mg un 6,0 mg Survodutide devām, aknu tauku saturs samazinājās par vismaz 30%, bet tikai 14% placebo grupā [3].
Aknu fibrozes uzlabošana:
Turklāt tas zināmā mērā ir uzlabojis aknu fibrozi. Šajā pētījumā 34%, 36% un 34% pacientu, kas tika ārstēti ar attiecīgi 2,4 mg, 4,8 mg un 6,0 mg Survodutide devām, novēroja aknu fibrozes uzlabošanos vismaz vienā stadijā, savukārt placebo grupā tas bija 22% [3]..
4. Ietekme uz pārtikas izvēlēm un dislipidēmijas uzlabošanos
Aptaukošanās kāmju modelī gan Survodutide, gan citas zāles Semaglutīds var izraisīt svara zudumu un samazināt insulīna rezistences indeksu (HOMA-IR), taču tiem ir atšķirīga ietekme uz pārtikas izvēli un dislipidēmiju.
Ietekme uz uzturu:
Semaglutīds pirmajā ārstēšanas nedēļā ievērojami samazināja parastās barības un augsta tauku satura barības uzņemšanu, bet pēc tam atgriezās pie sākotnējās vērtības. Tajā pašā laikā tas ievērojami palielināja parastā ūdens uzņemšanu un samazināja ar fruktozi bagāta ūdens uzņemšanu. Turpretim Survodutide nemainīja parastās barības un parastā ūdens uzņemšanu, bet ievērojami samazināja taukainas barības un ar fruktozi bagāta ūdens uzņemšanu 5 nedēļu ārstēšanas periodā [5]..
Ietekme uz asins lipīdiem:
Gan Semaglutid, gan Survodutide var ievērojami samazināt kopējo holesterīna līmeni plazmā, samazinoties attiecīgi par 24% un 41%. Kopējā holesterīna līmeņa samazināšana ar Semaglutid izraisīja augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmeņa pazemināšanos par 25%, bet zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmenis nemainījās. Survodutide holesterīna līmeni pazeminošā iedarbība tika novērota visiem lipoproteīnu komponentiem, tostarp zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna samazinājums par 39% [5].
Noslēgumā jāsaka, ka Survodutide kā divu receptoru agonists var regulēt vielmaiņu, pazemināt glikozes līmeni asinīs, samazināt ķermeņa svaru, uzlabot kardiovaskulāros riska faktorus un uzlabot bezalkoholiskā steatohepatīta marķierus. Tā sniedz jaunas idejas saistītu slimību ārstēšanā un ir ļoti nozīmīga pacientu veselības līmeņa uzlabošanā.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Le Roux C ir pētnieks, kas saistīts ar vairākām organizācijām. Tajos ietilpst Dublinas Universitātes koledža, St Vincents Uni Hosp, Ulsteras universitāte, Sentvinsenta universitātes slimnīca, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Gēteborgas universitāte, Londonas Imperiālā koledža, ICL, Dublinas Universitāte, Istituto per la Sintesi Organica-NR, MaaISstrich University, MaaISstre Organica-Cvita. King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital un Nacionālā neiroloģijas un neiroķirurģijas slimnīca.
Viņa pētniecības intereses ir plašas, aptverot ķirurģiju, endokrinoloģiju un vielmaiņu, uzturu un diētiku, onkoloģiju un bioķīmiju un molekulāro bioloģiju. Viņa darbs šajās jomās parāda viņa plašo pieredzi un ievērojamo ieguldījumu medicīnas zinātnes attīstībā. Le Roux C ir norādīts atsaucē uz atsauci [2].
