▎ Survodutide-tutkimus
Mikä on Survodutiden tutkimustausta?
Metabolisten sairauksien esiintyvyys:
Elämäntahdin kiihtymisen ja ruokavalion rakenteen muutoksen myötä aineenvaihduntasairauksista, kuten liikalihavuudesta, tyypin 2 diabeteksesta ja alkoholittomasta steatohepatiittista (NASH), on tullut globaaleja kansanterveyshaasteita. Esimerkiksi aineenvaihduntaan liittyvän rasvamaksasairauden (MAFLD) esiintyvyys ylittää 30 %, ja vuoteen 2030 mennessä aineenvaihduntahäiriöön liittyvästä steatohepatiitista (MASH) ennustetaan olevan maksansiirron pääasiallinen syy, mikä aiheuttaa valtavan taakan terveydenhuoltojärjestelmälle.
Nykyisten lääkkeiden rajoitukset:
Perinteisillä GLP-1-lääkkeillä on tiettyjä rajoituksia aineenvaihduntasairauksien hoidossa. Joillekin potilaille painonpudotusvaikutus ei ole tyydyttävä, tai he voivat kokea maha-suolikanavan sivuvaikutuksia. Lisäksi niiden kyky parantaa maksan rasva-aineenvaihduntaa on rajallinen ja toleranssi voi kehittyä pitkäaikaisessa käytössä.
Kaksoisagonistien edut:
Glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin (GLP-1R) ja glukagonireseptorin (GCGR) kaksoisagonistina Survodutide voi säädellä aineenvaihduntaa useista eri ulottuvuuksista. GLP-1R-reitin kautta se voi tukahduttaa ruokahalua, viivyttää mahalaukun tyhjenemistä ja edistää insuliinin eritystä veren glukoositason alentamiseksi. GCGR-reitin kautta se voi tehostaa rasvahappojen hapettumista maksassa, vähentää rasvan kertymistä ja parantaa suoraan maksafibroosia osoittaen hyviä terapeuttisia vaikutuksia liikalihavuuteen, diabetekseen ja maksasairauksiin eläinkokeissa.
Mikä on Survodutiden vaikutusmekanismi?
1. Kaksoisreseptoriagonismi
Survodutidi on glukagonireseptorin (GCGR) ja glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin (GLP-1R) kaksoisagonisti.
GLP-1R-agonismi
GLP-1-reseptorin aktivoitumisen jälkeen se voi tehostaa glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä ja estää glukagonin eritystä, mikä alentaa veren glukoositasoja. Kun Survovudutidi aktivoi GLP-1R:n, se voi edistää insuliinin eritystä haiman saarekeen β-soluissa ja samalla vähentää haiman saarekeen α-solujen glukagonin eritystä, mikä saa aikaan verensokerin hienosäätelyn [1].
Lisäksi GLP-1R-agonismi voi myös viivyttää mahalaukun tyhjenemistä ja lisätä kylläisyyden tunnetta, mikä auttaa vähentämään ruuan saantia ja hallitsemaan painoa.
GCGR-agonismi
Glukagonireseptorin aktivoiminen voi lisätä energiankulutusta ja edistää rasvan hajoamista. Survodutidi stimuloi GCGR:ää, lisää kehon energia-aineenvaihdunnan tasoa ja saa aikaan triglyseridien hajoamisen rasvakudoksessa rasvahapoiksi ja glyseroliksi, mikä tarjoaa keholle energianlähteen [1].
2. Vaikutukset aineenvaihduntaan
Glukoosiaineenvaihdunnan parantaminen
Survovudutidi alentaa merkittävästi glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) tasoa. Kliinisissä tutkimuksissa tyypin 2 diabetespotilailla, joita hoidettiin Survovudutidilla, HbA1c-tasot laskivat merkittävästi 16 viikon hoidon jälkeen. Esimerkiksi pieniannoksisella survovudutidilla (DG2) oli semaglutidiin verrattuna samanlainen vaikutus HbA1c:n alentamiseen. DG2-ryhmän HbA1c-taso laski 15,95 mmol/mol (-1,46 %), kun taas semaglutidiryhmässä 16,07 mmol/mol (-1,47 %) [1].
Sen vaikutusmekanismi voidaan saavuttaa lisäämällä insuliinin eritystä, estämällä glukagonin eritystä ja parantamalla glukoosin ottoa ja käyttöä ääreiskudoksissa.
Lipidiaineenvaihdunnan säätely
Survovudutidi voi alentaa veren lipiditasoja. Ylipainoisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa lumelääkkeeseen verrattuna Survodutide alensi merkittävästi triglyseridien (TG) tasoa ja myös matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL), kokonaiskolesterolin (TC) ja ei-korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin (ei-HDL-C) tasoja joissakin annosryhmissä [2].
Samaan aikaan Survodutide voi myös vähentää maksan rasvapitoisuutta. Tutkimuksessa potilailla, joilla oli aineenvaihduntahäiriöön liittyvä steatohepatiitti (MASH), Survovudutidia saaneiden potilaiden osuus, joiden maksan rasvapitoisuus laski vähintään 30 %, oli merkittävästi suurempi kuin lumeryhmässä. Esimerkiksi 63 %, 67 % ja 57 % Survovudutide 2,4 mg:n, 4,8 mg:n ja 6,0 mg:n ryhmissä saavutti tämän indikaattorin, kun taas lumelääkeryhmässä vain 14 % [3].
3. Vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään
Kardiovaskulaaristen riskitekijöiden parantaminen
Survovudutidi voi alentaa verenpainetta. Liikalihavilla potilailla sekä systolinen verenpaine (SBP) että diastolinen verenpaine (DBP) laskivat merkitsevästi Survodutide-hoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna. Varsinaisessa hoidossa Survodutide voi alentaa verenpainetautia jopa 10,2 mmHg ja verenpainetta 4,8 mmHg, ja verenpainetta alentava vaikutus on samanlainen riippumatta siitä, oliko potilaalla verenpainetauti ennen seulontaa [2].
Lisäksi Survodutide voi myös pienentää vyötärön ympärysmittaa. Lihavilla potilailla vyötärön ympärysmitat pienenivät kaikissa Survodutide-annosryhmissä, ja suurin keskimääräinen pieneneminen oli 4,8 mg:n ryhmässä, joka oli 16,6 cm [2].
Vaikutukset alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) markkereihin
Survovudutidilla voi olla parantava vaikutus tiettyihin alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) merkkiaineisiin. Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että survodutidilla voi olla rooli NASH:n kehittymisen estämisessä parantamalla maksan rasva-aineenvaihduntaa ja tulehdustilaa [4].
Mitkä ovat Survodutiden sovellukset?
1. Tyypin 2 diabeteksen ja liikalihavuuden hoito
Pitkävaikutteisena kaksoisagonistina Survodutidea annetaan kerran viikossa, ja sillä on havaittu merkittäviä vaikutuksia tyypin 2 diabeteksen (T2DM) ja liikalihavuuden hoidossa.
Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) vähentäminen:
Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Survodutide voi alentaa tehokkaasti potilaiden HbA1c-tasoa. Esimerkiksi T2DM-potilailla tehdyssä tutkimuksessa HbA1c-taso laski 16 viikon hoidon jälkeen jopa 1,7 % [4] . HbA1c on tärkeä pitkäaikaista verensokerin hallintaa kuvaava indikaattori, jonka lasku tarkoittaa, että potilaan verensokeritasapaino on parantunut.
Merkittävä painonpudotus:
Potilaille, joilla on sekä T2DM että liikalihavuus, Survodutide voi saavuttaa painonpudotuksen jopa 14,9 % 46 viikon hoidon aikana [4] . Tämä on tärkeä läpimurto potilaille, joita vaivaa perinteisten diabeteslääkkeiden usein aiheuttama painonnousu. Painonpudotus ei ainoastaan paranna potilaan ulkonäköä ja elämänlaatua, vaan myös vähentää komplikaatioiden, kuten sydän- ja verisuonisairauksien, riskiä.
2. Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden parantaminen
Survodutidilla on myönteinen vaikutus myös kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin.
Verenpaineen alentaminen:
Ylipainoisilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa plaseboon verrattuna Survodutide voi alentaa systolista verenpainetta jopa 10,2 mmHg ja diastolista verenpainetta 4,8 mmHg [2] . Verenpaineen alentamisella on suuri merkitys sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä, erityisesti sekä ylipaino- että verenpainepotilailla.
Veren lipidiparametrien parantaminen:
Survodutidi voi alentaa triglyseridien (TG) tasoa ja sillä on myös tietty parantava vaikutus veren lipidiparametreihin, kuten korkeatiheyksiseen lipoproteiiniin (HDL), matalatiheyksiseen lipoproteiiniin (LDL), kokonaiskolesteroliin (TC) ja ei-korkeatiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (ei-HDL-C) [2] . Esimerkiksi suunnitellussa hoidossa keskimääräinen TG laski kaikissa Survodutide-ryhmissä merkittävästi.
3. Alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoito
Survodutidilla on potentiaalia myös alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoidossa.
Maksan histologian parantaminen:
48 viikkoa kestäneessä 2. vaiheen kliinisessä tutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli MASH (aineenvaihduntahäiriöihin liittyvä steatohepatiitti) ja maksafibroosi, Survodutide paransi MASH:a paremmin kuin lumelääke pahentamatta maksafibroosia. Tarkemmin sanottuna eri Survodutide-annoksilla hoidetuista potilaista 47 prosentilla potilaista 2,4 mg:n ryhmässä, 62 prosentilla potilaista 4,8 mg:n ryhmässä ja 43 prosentilla potilaista 6,0 mg:n ryhmässä MASH paranee, kun taas lumeryhmässä vain 14 prosentilla [3].
Maksan rasvapitoisuuden vähentäminen:
Survodutide voi myös vähentää maksan rasvapitoisuutta. Yllä mainitussa kliinisessä tutkimuksessa 63 %:lla, 67 %:lla ja 57 %:lla potilaista, joita hoidettiin 2,4 mg:n, 4,8 mg:n ja 6,0 mg:n Survodutide-annoksilla, maksan rasvapitoisuus väheni vähintään 30 %, kun taas lumeryhmässä vain 14 % [3].
Maksafibroosin paraneminen:
Lisäksi se on parantanut maksafibroosia jossain määrin. Tässä tutkimuksessa 34 %:lla, 36 %:lla ja 34 %:lla potilaista, joita hoidettiin 2,4 mg:n, 4,8 mg:n ja 6,0 mg:n Survodutide-annoksilla, maksafibroosi parani vähintään yhden vaiheen verran, kun taas plaseboryhmässä se oli 22 % [3].
4. Vaikutus ruokavalintoihin ja dyslipidemian paraneminen
Liikalihavassa hamsterimallissa sekä Survodutide että toinen lääke, Semaglutid, voivat aiheuttaa painonpudotusta ja alentaa insuliiniresistenssiindeksiä (HOMA-IR), mutta niillä on erilaisia vaikutuksia ruokatottumuksiin ja dyslipidemiaan.
Vaikutus ravinnon saantiin:
Semaglutidi vähensi merkittävästi tavallisen rehun ja runsasrasvaisen rehun saantia ensimmäisen hoitoviikon aikana, mutta palasi sitten perusarvoon. Samalla se lisäsi merkittävästi normaalin veden saantia ja vähensi runsaasti fruktoosia sisältävän veden saantia. Sitä vastoin Survodutide ei muuttanut tavanomaisen rehun ja normaalin veden saantia, mutta vähensi merkittävästi rasvaisen rehun ja runsaan fruktoosipitoisen veden saantia 5 viikon hoitojakson aikana [5].
Vaikutus veren lipideihin:
Semaglutidi ja Survodutide voivat merkittävästi alentaa plasman kokonaiskolesterolitasoa 24 % ja 41 %. Kokonaiskolesterolin alentaminen Semaglutidilla johti korkeatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolitason laskuun 25 %, mutta matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolitaso ei muuttunut. Survodutiden kolesterolia alentava vaikutus havaittiin kaikissa lipoproteiinikomponenteissa, mukaan lukien matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolin väheneminen 39 % [5].
Yhteenvetona voidaan todeta, että kaksoisreseptorin agonistina Survodutide voi säädellä aineenvaihduntaa, alentaa verensokeria, alentaa painoa, parantaa kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja parantaa alkoholittoman steatohepatiitin merkkiaineita. Se tarjoaa uusia ideoita siihen liittyvien sairauksien hoitoon ja sillä on suuri merkitys potilaiden terveystason parantamisessa.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Le Roux C on tutkija, joka on sidoksissa useisiin organisaatioihin. Näitä ovat University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulsterin yliopisto, Saint Vincentin yliopistosairaala, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Göteborgin yliopisto, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica-NR, Fotografiikka yliopisto, MaaISstre Organica- NR. King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital ja National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Hänen tutkimusintressinsä ovat laaja-alaiset, ja ne kattavat kirurgian, endokrinologian ja aineenvaihdunnan, ravitsemus- ja ravitsemustieteen, onkologian sekä biokemian ja molekyylibiologian. Hänen työnsä näillä alueilla osoittaa hänen laajan asiantuntemuksensa ja hänen merkittävän panoksensa lääketieteen kehitykseen. Le Roux C on lueteltu viitteessä [2].
