▎ Badania nad surwodutami
Jakie jest tło badawcze Survodutide?
Częstość występowania chorób metabolicznych:
Wraz z przyspieszeniem tempa życia i zmianą struktury diety choroby metaboliczne, takie jak otyłość, cukrzyca typu 2 i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), stały się globalnymi wyzwaniami w zakresie zdrowia publicznego. Na przykład częstość występowania metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby (MAFLD) przekracza 30% i przewiduje się, że do 2030 roku stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcjami metabolicznymi (MASH) stanie się główną przyczyną przeszczepiania wątroby, stanowiąc ogromne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej.
Ograniczenia istniejących leków:
Tradycyjne leki GLP-1 mają pewne ograniczenia w leczeniu chorób metabolicznych. U niektórych pacjentów efekt utraty wagi nie jest zadowalający lub mogą wystąpić u nich działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Co więcej, ich zdolność do poprawy metabolizmu tłuszczów w wątrobie jest ograniczona, a długotrwałe stosowanie może rozwinąć tolerancję.
Zalety podwójnych agonistów:
Jako podwójny agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R) i receptora glukagonu (GCGR), Survodutide może regulować metabolizm na wielu płaszczyznach. Poprzez szlak GLP-1R może tłumić apetyt, opóźniać opróżnianie żołądka i promować wydzielanie insuliny w celu obniżenia poziomu glukozy we krwi. Poprzez szlak GCGR może zwiększać utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie, zmniejszać gromadzenie się tłuszczu i bezpośrednio poprawiać zwłóknienie wątroby, wykazując dobre działanie terapeutyczne w leczeniu otyłości, cukrzycy i chorób wątroby w doświadczeniach na zwierzętach.
Jaki jest mechanizm działania surwodutydu?
1. Agonizm podwójnego receptora
Surwodutyd jest podwójnym agonistą receptora glukagonu (GCGR)/receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R).
Agonizm GLP-1R
Po aktywacji receptora GLP-1 może wzmagać zależne od glukozy wydzielanie insuliny i hamować wydzielanie glukagonu, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy we krwi. Kiedy surwudutyd aktywuje GLP-1R, może promować wydzielanie insuliny przez komórki β wysp trzustkowych i jednocześnie zmniejszać wydzielanie glukagonu przez komórki α wysp trzustkowych, osiągając precyzyjną regulację poziomu glukozy we krwi [1].
Ponadto agonizm GLP-1R może również opóźniać opróżnianie żołądka i zwiększać poczucie sytości, pomagając w ten sposób zmniejszyć spożycie pokarmu i kontrolować masę ciała.
Agonizm GCGR
Aktywacja receptora glukagonu może zwiększyć zużycie energii i sprzyjać rozkładowi tłuszczu. Surwodutyd stymuluje GCGR, zwiększając poziom metabolizmu energetycznego organizmu i powodując rozkład trójglicerydów w tkance tłuszczowej na kwasy tłuszczowe i glicerol, stanowiąc źródło energii dla organizmu [1].
2. Wpływ na metabolizm
Poprawa metabolizmu glukozy
Surwudutyd znacząco obniża poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c). W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych surwowudutydem wykazano znaczny spadek poziomu HbA1c po 16 tygodniach leczenia. Na przykład, w porównaniu z semaglutydem, surwowudutyd w małej dawce (DG2) miał podobny wpływ na zmniejszenie HbA1c. Poziom HbA1c w grupie DG2 obniżył się o 15,95 mmol/mol (-1,46%), natomiast w grupie semaglutydu o 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Mechanizm jego działania można osiągnąć poprzez zwiększenie wydzielania insuliny, hamowanie wydzielania glukagonu oraz poprawę wychwytu i wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe.
Regulacja metabolizmu lipidów
Surwudutyd może zmniejszać stężenie lipidów we krwi. W badaniu przeprowadzonym na otyłych pacjentach, w porównaniu z placebo, survodutide znacząco obniżył poziom trójglicerydów (TG), a także obniżył poziom lipoprotein o małej gęstości (LDL), cholesterolu całkowitego (TC) i cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (nie-HDL-C) w niektórych grupach dawek [2]..
Jednocześnie Survodutide może również zmniejszać zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu pacjentów ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (MASH) odsetek pacjentów leczonych surwowudutydem, u których zawartość tłuszczu w wątrobie zmniejszyła się o co najmniej 30%, był znacząco większy niż w grupie placebo. Na przykład ten wskaźnik osiągnęło odpowiednio 63%, 67% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących surwowidutyd 2,4 mg, 4,8 mg i 6,0 mg, podczas gdy w grupie placebo tylko 14% [3].
3. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Poprawa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego
Surwudutyd może obniżać ciśnienie krwi. U pacjentów otyłych, w porównaniu z placebo, po leczeniu surwodutydem znacząco spadło zarówno skurczowe ciśnienie krwi (SBP), jak i rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP). W rzeczywistym leczeniu Survodutide może obniżyć SBP nawet o 10,2 mmHg i DBP o 4,8 mmHg, a działanie obniżające ciśnienie krwi jest podobne niezależnie od tego, czy pacjent miał nadciśnienie przed badaniem przesiewowym [2]..
Ponadto Survodutide może również zmniejszyć obwód talii. U pacjentów otyłych obwód talii pacjentów we wszystkich grupach dawkowania surwodutydu zmniejszył się, a w grupie 4,8 mg zaobserwowano największe średnie zmniejszenie, które wyniosło 16,6 cm [2]..
Wpływ na markery niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH)
Surwowidutyd może mieć działanie poprawiające niektóre markery niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Aktualne badania sugerują, że surwodutyd może odgrywać rolę w hamowaniu rozwoju NASH poprzez poprawę metabolizmu tłuszczów w wątrobie i stanu zapalnego [4]..
Jakie są zastosowania Survodutideu?
1. Leczenie cukrzycy typu 2 i otyłości
Jako długo działający podwójny agonista, surwodutyd podawany jest raz w tygodniu i wykazuje znaczące działanie w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM) i otyłości.
Redukcja hemoglobiny glikowanej (HbA1c):
Liczne badania kliniczne wykazały, że Survodutide może skutecznie obniżać poziom HbA1c u pacjentów. Na przykład w badaniu pacjentów z T2DM po 16 tygodniach leczenia poziom HbA1c obniżył się aż o 1,7% [4] . HbA1c jest ważnym wskaźnikiem odzwierciedlającym długoterminową kontrolę glikemii, a jej spadek oznacza, że kontrola glikemii u pacjenta uległa poprawie.
Znacząca utrata masy ciała:
U pacjentów zarówno z T2DM, jak i otyłością, Survodutide może osiągnąć utratę masy ciała aż do 14,9% w ciągu 46 tygodni leczenia [4] . To ważny przełom dla pacjentów, którzy borykają się z przyrostem masy ciała, często powodowanym przez tradycyjne leki przeciwcukrzycowe. Utrata masy ciała nie tylko poprawia wygląd i jakość życia pacjenta, ale także zmniejsza ryzyko powikłań, takich jak choroby układu krążenia.
2. Poprawa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego
Surwodutyd wpływa także pozytywnie na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
Obniżenie ciśnienia krwi:
W badaniu klinicznym przeprowadzonym na otyłych pacjentach, w porównaniu z placebo, Survodutide może obniżyć skurczowe ciśnienie krwi nawet o 10,2 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi o 4,8 mmHg [2] . Obniżenie ciśnienia krwi ma ogromne znaczenie w profilaktyce chorób układu krążenia, zwłaszcza u pacjentów zarówno z otyłością, jak i nadciśnieniem.
Poprawa parametrów lipidowych krwi:
Surwodutyd może zmniejszać poziom trójglicerydów (TG), a także wywiera pewien wpływ na poprawę parametrów lipidowych krwi, takich jak lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), lipoproteiny o małej gęstości (LDL), cholesterol całkowity (TC) i cholesterol lipoprotein o małej gęstości (nie-HDL-C) [2] . Na przykład w planowanym leczeniu średnia TG we wszystkich grupach surwodutydu znacznie spadła.
3. Leczenie niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH)
Surwodutyd wykazuje również potencjał w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH).
Poprawa histologii wątroby:
W 48-tygodniowym badaniu klinicznym II fazy z udziałem dorosłych pacjentów z MASH (stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną) i zwłóknieniem wątroby, survodutide wykazywał przewagę nad placebo pod względem poprawy MASH bez pogarszania zwłóknienia wątroby. Konkretnie, wśród pacjentów leczonych różnymi dawkami surwodutydu, 47% pacjentów w grupie 2,4 mg, 62% pacjentów w grupie 4,8 mg i 43% pacjentów w grupie 6,0 mg wykazało poprawę MASH, podczas gdy tylko 14% w grupie placebo [3].
Zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie:
Surwodutyd może również zmniejszać zawartość tłuszczu w wątrobie. We wspomnianym badaniu klinicznym u 63%, 67% i 57% pacjentów leczonych odpowiednio dawkami 2,4 mg, 4,8 mg i 6,0 mg surwodutydu zaobserwowano zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie o co najmniej 30%, podczas gdy w grupie placebo tylko u 14% [3].
Poprawa zwłóknienia wątroby:
Ponadto w pewnym stopniu poprawił zwłóknienie wątroby. W tym badaniu 34%, 36% i 34% pacjentów leczonych odpowiednio 2,4 mg, 4,8 mg i 6,0 mg surwodutydu wykazało poprawę w zakresie zwłóknienia wątroby o co najmniej jeden etap, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 22% [3]..
4. Wpływ na preferencje żywieniowe i poprawa dyslipidemii
W modelu otyłego chomika zarówno survodutide, jak i inny lek, Semaglutid, mogą powodować utratę masy ciała i zmniejszać wskaźnik insulinooporności (HOMA-IR), ale mają różny wpływ na preferencje żywieniowe i dyslipidemię.
Wpływ na spożycie pokarmu:
Semaglutyd znacząco zmniejszył spożycie zwykłej paszy i paszy wysokotłuszczowej w pierwszym tygodniu leczenia, ale następnie powrócił do wartości wyjściowych. Jednocześnie znacząco zwiększał spożycie wody normalnej i zmniejszał spożycie wody bogatej w fruktozę. Natomiast Survodutide nie zmienił spożycia zwykłej paszy i zwykłej wody, ale znacząco zmniejszył spożycie paszy wysokotłuszczowej i wody bogatej w fruktozę podczas 5-tygodniowego okresu leczenia [5].
Wpływ na lipidy we krwi:
Zarówno Semaglutyd, jak i Surwodutyd mogą znacząco obniżyć poziom całkowitego cholesterolu w osoczu, zmniejszając się odpowiednio o 24% i 41%. Obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego przez Semaglutid doprowadziło do 25% spadku poziomu cholesterolu w lipoproteinach o dużej gęstości, ale poziom cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości nie uległ zmianie. Działanie surwodutydu obniżające poziom cholesterolu zaobserwowano we wszystkich składnikach lipoprotein, w tym zmniejszenie o 39% cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości [5].
Podsumowując, jako agonista podwójnego receptora, survodutide może regulować metabolizm, obniżać poziom glukozy we krwi, zmniejszać masę ciała, zmniejszać czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i poprawiać markery niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Dostarcza nowych pomysłów na leczenie chorób z tym związanych i ma ogromne znaczenie dla poprawy stanu zdrowia pacjentów.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Le Roux C jest badaczem powiązanym z wieloma organizacjami. Należą do nich University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Maastricht University, King's College Szpital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, szpital Musgrove Park oraz Narodowy Szpital Neurologii i Neurochirurgii.
Jego zainteresowania badawcze są szerokie i obejmują chirurgię, endokrynologię i metabolizm, żywienie i dietetykę, onkologię oraz biochemię i biologię molekularną. Jego praca w tych obszarach świadczy o jego rozległej wiedzy specjalistycznej i znaczącym wkładzie, jaki wniósł w rozwój nauk medycznych. Le Roux C jest wymieniony w odnośniku cytatu [2].
