Survodutid 10 mg

▎ Survodutide-Struktur

▎ Survodutid-Forschung

Molekularer Hintergrund

Survodutid (BI 456906) ist ein synthetisches acyliertes Peptid mit 29 Aminosäuren, das als dualer Glucagonrezeptor (GCGR) und Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R)-Agonist untersucht wurde. PubChem listet Survodutide unter der CID 168429725 mit der Summenformel C192H289N47O61 und einem Molekulargewicht von etwa 4232 g/mol.[7]

Forschungsfortschritt

Elita Yuliantie und Kollegen verwendeten cAMP-Assays, um Survodutide mit den endogenen Peptiden GLP-1, Glucagon (GCG) und Oxyntomodulin (Oxy) zu vergleichen, und bestimmten kryoelektronenmikroskopische Strukturen von Survodutide, das an GCGR- und GLP-1R-Komplexe gebunden war. Die Autoren beschrieben Survodutide als ein von Glucagon abgeleitetes 29-Aminosäuren-Peptid mit ausgewählten Substitutionen von GLP-1 und Exendin-4, zusätzlichen Sequenzmodifikationen und der nicht-natürlichen Aminosäure Ac4c an Position 2. In den berichteten cAMP-Assays zeigte Survodutide eine geringere Wirksamkeit als natives GLP-1 bei GLP-1R und eine geringere Wirksamkeit als natives Glucagon bei GCGR, während seine Aktivität innerhalb des für die berichteten Bereichs lag dualer Agonist Oxyntomodulin. Die Strukturanalyse zeigte eine ähnliche Peptidbindungsorientierung wie andere Peptidagonisten und identifizierte Kontakte, die mit den modifizierten Resten verbunden sind. Die Studie untersuchte auch ein nicht acyliertes Analogon und berichtete über eine höhere In-vitro-Wirksamkeit nach Entfernung des Linkers und der Fettsäure-Modifikation. Diese Ergebnisse wurden als Konferenzzusammenfassung präsentiert und sollten im Rahmen dieses Evidenzniveaus interpretiert werden.[2]

Leo Thomas und Kollegen untersuchten eine Reihe dualer GCGR/GLP-1R-Agonisten unter Verwendung von CHO-K1-Zellen, die menschliches GCGR oder GLP-1R exprimieren, MIN6-Zellen, primären Rattenhepatozyten und mehreren Mausmodellen. Der akute In-vivo-Zieleingriff wurde anhand oraler Glukosetoleranzmessungen für GLP-1R-bezogene Aktivität und Plasma-FGF21 zusammen mit hepatischer NNMT-mRNA-Expression für GCGR-bezogene Aktivität bewertet. Aus 19 dualen Agonisten wurden Survodutide, BI 456908 und BI 456897 für die weitere Profilierung ausgewählt. Bei ernährungsbedingt fettleibigen Mäusen berichteten die Autoren über Veränderungen des Körpergewichts und der Körperfettmessungen nach wiederholter Exposition, während Studien an db/db-Mäusen über Veränderungen des glykierten Hämoglobins für Survodutide und BI 456908 berichteten. Die Forscher berichteten auch über Korrelationen zwischen der In-vitro-Rezeptorwirksamkeit und den ausgewählten In-vivo-Biomarkern. Diese Ergebnisse wurden in präklinischen Zell- und Maussystemen generiert und bleiben spezifisch für die in der Veröffentlichung verwendeten experimentellen Dosen und Modelle.[3]

Abb. 1. Körpergewicht, Körperfett, Leber, Plasma und orale Glukosetoleranzmessungen für Survodutid, BI 456908 und BI 456897 bei ernährungsbedingt fettleibigen Mäusen.[3]
Die Quellabbildung zeigt Körpergewichtsmessungen bei wiederholter Gabe zusammen mit Körperfettmasse, Lebertriglyceriden, Plasma-ALT, FGF21, hepatischer NNMT-mRNA-Expression und Daten zur oralen Glukosetoleranz. Gruppendefinitionen, Dosen, statistische Methoden und vollständige experimentelle Verfahren sind in der Originalveröffentlichung aufgeführt.[3]

F. Briand und Kollegen verwendeten ein Hamstermodell, das durch die freie Wahl einer diätbedingten Fettleibigkeit und Dyslipidämie hervorgerufen wurde, um Survodutid, Semaglutid und Vehikel über einen Zeitraum von 5 Wochen zu vergleichen. Die Autoren maßen das Körpergewicht, die Aufnahme von Standardfutter, fettreichem/cholesterinreichem Futter, klarem Wasser und mit Fruktose angereichertem Wasser sowie Plasmainsulin, HOMA-IR, Triglyceride und Cholesterinfraktionen. Sie berichteten über unterschiedliche Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahmemuster zwischen den beiden Peptid-Studiengruppen und Unterschiede bei den Plasmalipidmessungen, einschließlich eines niedrigeren Gesamtcholesterins und LDL-Cholesterins in der Survodutide-Gruppe im Vergleich zur Vehikelgruppe. Diese Arbeit wurde als Konferenzzusammenfassung veröffentlicht und beschreibt Ergebnisse in einem Hamstermodell und nicht klinische Beobachtungen.[4]

Jasmine Swagel und Kollegen untersuchten Survodutide bei männlichen NZO/HILtJ-Mäusen, die bei thermoneutraler Temperatur (30 °C) gehalten wurden, einem Zustand, der den kältestressbedingten Energieaufwand reduzieren soll, der bei Mäusen auftritt, die bei etwa 22 °C gehalten werden. Nach zweiwöchiger Exposition gegenüber Survodutid oder Vehikel berichteten die Autoren über Unterschiede im Körpergewicht, der Nahrungsaufnahme, der Fettmasse, der Muskelmasse und dem Blutzucker. Die indirekte Kalorimetrie zeigte, dass der Energieaufwand in der Survodutide-Gruppe unter den verwendeten thermoneutralen Bedingungen eher niedriger als höher war. Über diese Studie wurde als Zusammenfassung einer Konferenz berichtet und sie beleuchtet den Einfluss der Haltungstemperatur auf die Interpretation von Stoffwechselergebnissen in Mausmodellen.[5]
Alexander Hamilton und Kollegen untersuchten Survodutide bei weiblichen adipösen und diabetischen db/db-C57BKS-Mäusen mit Uninephrektomie und ReninAAV-vermittelter Hypertonie. Nach 10-wöchiger Exposition gegenüber Survodutide oder Vehikel bewerteten die Autoren die Blut- und Urinbiochemie, histologische Marker für Glomerulosklerose, tubuläre Verletzungen und Entzündungen sowie die quantitative dreidimensionale Bildgebung der Bauchspeicheldrüse und der Nieren. Sie berichteten über Unterschiede im Körpergewicht, den glykämischen Messwerten, der Verteilung des Inselvolumens der Bauchspeicheldrüse, der Albuminurie, der Nierenhypertrophie, der glomerulären Morphologie, den Entzündungsmarkern, dem Lebergewicht und den zirkulierenden Aminosäuren. Reduziertes Plasma-Alanin wurde als Hinweis auf eine Aktivierung des hepatischen Glucagonrezeptors interpretiert. Diese Erkenntnisse wurden in einem fortgeschrittenen Mausmodell mit diabetischer Nierenerkrankung gewonnen.[6]

Die Quellzahl umfasst Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis, Urin-Albumin und Kreatinin, Plasma-Renin, Cystatin C, Harnstoff, 3-Hydroxybutyrat, Albumin, Beta-2-Mikroglobulin, NGAL, KIM-1, Clusterin, Osteopontin und MCP-1-Messungen. Gruppengrößen, statistische Methoden und vollständige Versuchsbedingungen werden in der Originalveröffentlichung angegeben.[6]

Forschungsbeschränkungen

Die oben zusammengefassten Studien verwenden wesentlich unterschiedliche präklinische Systeme, einschließlich Rezeptortests, ernährungsinduzierter fettleibiger Mäuse, db/db-Mäuse, thermoneutraler NZO/HILtJ-Mäuse, fettleibiger Hamster und eines Modells für durch Bluthochdruck beschleunigte diabetische Nierenerkrankungen. Die Ergebnisse dieser Systeme sind nicht direkt austauschbar und Arten, Umgebungstemperatur, Ernährung, Krankheitsmodell, Expositionsplan, Rezeptorgleichgewicht und ausgewählte Endpunkte können die gemeldeten Beobachtungen wesentlich beeinflussen. Die Studie mit thermoneutralen Mäusen ist besonders relevant, da Survodutid mit einem geringeren Energieverbrauch bei 30 °C verbunden war, was darauf hindeutet, dass Stoffwechselreaktionen nicht auf die einzige Annahme reduziert werden sollten, dass die GCGR-Aktivierung zwangsläufig den Energieverbrauch in jeder Versuchsumgebung erhöht.[3-6]

Bei mehreren der zitierten Quellen handelt es sich eher um Konferenzzusammenfassungen als um vollständige, von Experten begutachtete Berichte, darunter die Strukturstudie, die Hamsterstudie und die thermoneutrale Mausstudie.[2,4,5] Ihre verfügbaren methodischen und Replikationsdetails sind daher begrenzter. Auch Survodutid bleibt ein Prüfwirkstoff; Das FDA Global Substance Registration System weist ihm die UNII 2ALA66NS64 zu, die FDA weist jedoch ausdrücklich darauf hin, dass die Zuweisung einer UNII keine behördliche Prüfung oder Genehmigung bedeutet.[8]

COCER Peptides präsentiert Survodutide ausschließlich für Laborforschung und analytische Zwecke. Es ist nicht für den menschlichen oder veterinärmedizinischen Gebrauch bestimmt. Dieses COCER-Peptidmaterial ist kein von der FDA zugelassenes Arzneimittel. Die oben beschriebene Forschung fasst Ergebnisse aus Veröffentlichungen Dritter zusammen und stellt keine Aussage über klinische Wirksamkeit, Sicherheit, Diagnose, Behandlung, Prävention oder Gebrauchsanweisung dar.

▎ Relevante Zitate

Referenzen

[1] Kushner PR, Michos E D. Kardiovaskuläre Auswirkungen der Glucagon-Rezeptor-Signalisierung allein und in Kombination mit der Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Signalisierung bei Multiagonisten: Eine narrative Übersicht mit translationalem Fokus[J]. Journal of the American Heart Association, 2026,15(15).

DOI:10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F, et al. 1974-LB: The Molecular Basis of Survodutide (BI456906) Glucagon/GLP-1 Receptor Dual Agonism[J]. Diabetes, 2025,74(Suppl_1):1974-LB.

DOI:10.2337/db25-1974-lb.

[3] Thomas L., Martel E., Rist W. et al. Der duale GCGR/GLP-1R-Agonist Survodutid: Biomarker und pharmakologische Profilierung für die Auswahl klinischer Kandidaten[J]. Diabetes, Fettleibigkeit und Diabetes, 2024,26(6):2368-2378.

DOI:10.1111/dom.15551.

[4] Briand F., Augustin R., Bleymehl K. et al. 7279 Survodutid und Semaglutid induzieren beide Gewichtsverlust, zeigen jedoch unterschiedliche Auswirkungen auf die Nahrungspräferenz und Dyslipidämie im Modell des durch die freie Wahl der Ernährung induzierten fettleibigen Hamsters[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Suppl_1):bvae163.034.

DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA, et al. 2168-LB: Stoffwechsel- und physiologische Wirkungen von Survodutid bei polygenen Typ-2-Diabetikermäusen (NZO/HILtJ) unter thermoneutralen Bedingungen[J]. Diabetes, 2025,74(Suppl_1):2168-LB.

DOI:10.2337/db25-2168-lb.

[6] Hamilton A, Thisted L, Ougaard M, et al. Nephroprotektive Wirkung des dualen GCGR/GLP-1R-Agonisten Survodutide bei durch Bluthochdruck beschleunigter diabetischer Nierenerkrankung[J]. Diabetes, Fettleibigkeit und Diabetes, 2026. Online-Vorabveröffentlichung.

DOI:10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Survodutide, CID 168429725.

[8] FDA GSRS. Survodutide, UNII 2ALA66NS64.

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