▎ Survodutid-Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von Survodutide?
Prävalenz von Stoffwechselerkrankungen:
Mit der Beschleunigung des Lebenstempos und der Veränderung der Ernährungsstruktur sind Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes mellitus und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zu globalen Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit geworden. Beispielsweise liegt die Prävalenz der metabolisch-assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) bei über 30 %, und es wird prognostiziert, dass bis 2030 die metabolisch-dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis (MASH) die Hauptursache für Lebertransplantationen sein wird, was eine enorme Belastung für das Gesundheitssystem darstellen wird.
Einschränkungen bestehender Medikamente:
Herkömmliche GLP-1-Medikamente weisen bestimmte Einschränkungen bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen auf. Bei einigen Patienten ist der Gewichtsverlusteffekt nicht zufriedenstellend oder es können gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Darüber hinaus ist ihre Fähigkeit, den Leberfettstoffwechsel zu verbessern, begrenzt, und bei langfristiger Anwendung kann es zu einer Toleranzentwicklung kommen.
Vorteile von Dual-Agonisten:
Als dualer Agonist des Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptors (GLP-1R) und des Glucagon-Rezeptors (GCGR) kann Survodutid den Stoffwechsel auf mehreren Ebenen regulieren. Über den GLP-1R-Weg kann es den Appetit unterdrücken, die Magenentleerung verzögern und die Insulinsekretion fördern, um den Blutzuckerspiegel zu senken. Über den GCGR-Weg kann es die Fettsäureoxidation in der Leber steigern, die Fettansammlung reduzieren und die Leberfibrose direkt verbessern, was in Tierversuchen gute therapeutische Wirkungen bei Fettleibigkeit, Diabetes und Lebererkrankungen zeigte.
Was ist der Wirkungsmechanismus von Survodutid?
1. Dualer Rezeptoragonismus
Survodutid ist ein dualer Agonist des Glucagon-Rezeptors (GCGR)/Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors (GLP-1R).
GLP-1R-Agonismus
Nach der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors kann es die glukoseabhängige Insulinsekretion verstärken und die Glucagonsekretion hemmen, wodurch der Blutzuckerspiegel gesenkt wird. Wenn Survovudutide GLP-1R aktiviert, kann es die Insulinsekretion durch Pankreas-Insel-β-Zellen fördern und gleichzeitig die Glucagon-Sekretion durch Pankreas-Insel-α-Zellen reduzieren, wodurch eine Feinregulierung des Blutzuckers erreicht wird [1].
Darüber hinaus kann der GLP-1R-Agonismus auch die Magenentleerung verzögern und das Sättigungsgefühl steigern und so dazu beitragen, die Nahrungsaufnahme zu reduzieren und das Körpergewicht zu kontrollieren.
GCGR-Agonismus
Durch die Aktivierung des Glucagonrezeptors kann der Energieverbrauch erhöht und der Fettabbau gefördert werden. Survodutid stimuliert die GCGR, erhöht den Energiestoffwechsel des Körpers und löst den Abbau von Triglyceriden im Fettgewebe in Fettsäuren und Glycerin aus, wodurch eine Energiequelle für den Körper bereitgestellt wird [1].
2. Auswirkungen auf den Stoffwechsel
Verbesserung des Glukosestoffwechsels
Survovudutid senkt den Spiegel des glykierten Hämoglobins (HbA1c) erheblich. In klinischen Studien zeigten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Survovudutide behandelt wurden, nach 16-wöchiger Behandlung einen signifikanten Rückgang der HbA1c-Werte. Beispielsweise hatte das niedrig dosierte Survovudutid (DG2) im Vergleich zu Semaglutid eine ähnliche Wirkung bei der Senkung des HbA1c. Der HbA1c-Spiegel sank in der DG2-Gruppe um 15,95 mmol/mol (-1,46 %), während der in der Semaglutid-Gruppe um 16,07 mmol/mol (-1,47 %) sank [1].
Sein Wirkungsmechanismus kann durch eine Steigerung der Insulinsekretion, eine Hemmung der Glucagonsekretion und eine Verbesserung der Aufnahme und Nutzung von Glucose durch periphere Gewebe erreicht werden.
Regulierung des Lipidstoffwechsels
Survovudutid kann die Blutfettwerte senken. In einer Studie mit adipösen Patienten senkte Survodutid im Vergleich zum Placebo den Triglyceridspiegel (TG) signifikant und senkte in einigen Dosisgruppen auch den Spiegel von Low-Density-Lipoprotein (LDL), Gesamtcholesterin (TC) und Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-C) [2].
Gleichzeitig kann Survodutid auch den Leberfettgehalt senken. In einer Studie mit Patienten mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) war der Anteil der mit Survovudutid behandelten Patienten, deren Leberfettgehalt um mindestens 30 % abnahm, deutlich höher als in der Placebogruppe. Beispielsweise erreichten 63 %, 67 % bzw. 57 % der Patienten in den Gruppen Survovudutid 2,4 mg, 4,8 mg bzw. 6,0 mg diesen Indikator, während es in der Placebogruppe nur 14 % waren [3].
3. Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System
Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren
Survovudutid kann den Blutdruck senken. Bei adipösen Patienten sanken im Vergleich zum Placebo sowohl der systolische Blutdruck (SBP) als auch der diastolische Blutdruck (DBP) nach der Behandlung mit Survodutid signifikant. Bei der tatsächlichen Behandlung kann Survodutid den SBP um bis zu 10,2 mmHg und den DBP um 4,8 mmHg senken, und die blutdrucksenkende Wirkung ist ähnlich, unabhängig davon, ob der Patient vor dem Screening an Bluthochdruck litt [2].
Darüber hinaus kann Survodutide auch den Taillenumfang reduzieren. Bei adipösen Patienten verringerte sich der Taillenumfang aller Survodutid-Dosisgruppen, wobei die 4,8-mg-Gruppe die größte durchschnittliche Verringerung aufwies, nämlich 16,6 cm [2].
Auswirkungen auf Marker der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH)
Survovudutid kann eine verbessernde Wirkung auf bestimmte Marker der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) haben. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Survodutid eine Rolle bei der Hemmung der Entwicklung von NASH spielen könnte, indem es den Leberfettstoffwechsel und den Entzündungszustand verbessert [4]..
Welche Anwendungsgebiete gibt es für Survodutide?
1. Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus und Fettleibigkeit
Als langwirksamer dualer Agonist wird Survodutide einmal pro Woche verabreicht und hat signifikante Wirkungen bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Fettleibigkeit gezeigt.
Reduzierung des glykierten Hämoglobins (HbA1c):
Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Survodutid den HbA1c-Spiegel bei Patienten wirksam senken kann. Beispielsweise sank in einer Studie mit T2DM-Patienten nach 16-wöchiger Behandlung der HbA1c-Wert um bis zu 1,7 % [4] . HbA1c ist ein wichtiger Indikator für die langfristige Blutzuckerkontrolle und seine Senkung bedeutet, dass sich die Blutzuckerkontrolle des Patienten verbessert hat.
Signifikanter Gewichtsverlust:
Bei Patienten mit T2DM und Adipositas kann Survodutide während der 46-wöchigen Behandlung einen Gewichtsverlust von bis zu 14,9 % erreichen [4] . Dies ist ein wichtiger Durchbruch für Patienten, die unter der Gewichtszunahme leiden, die häufig durch herkömmliche Antidiabetika verursacht wird. Eine Gewichtsabnahme verbessert nicht nur das Aussehen und die Lebensqualität des Patienten, sondern verringert auch das Risiko von Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
2. Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren
Survodutid hat auch einen positiven Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren.
Blutdrucksenkung:
In einer klinischen Studie mit adipösen Patienten konnte Survodutid im Vergleich zum Placebo den systolischen Blutdruck um bis zu 10,2 mmHg und den diastolischen Blutdruck um 4,8 mmHg senken [2] . Die Senkung des Blutdrucks ist für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen von großer Bedeutung, insbesondere für Patienten mit Adipositas und Bluthochdruck.
Verbesserung der Blutfettparameter:
Survodutid kann den Triglyceridspiegel (TG) senken und hat auch eine gewisse verbessernde Wirkung auf Blutfettparameter wie High-Density-Lipoprotein (HDL), Low-Density-Lipoprotein (LDL), Gesamtcholesterin (TC) und Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-C) [2] . Beispielsweise sank bei der geplanten Behandlung die durchschnittliche TG in allen Survodutide-Gruppen deutlich.
3. Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH)
Survodutid zeigt auch Potenzial bei der Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH).
Verbesserung der Leberhistologie:
In einer 48-wöchigen klinischen Phase-2-Studie mit erwachsenen Patienten mit MASH (metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatohepatitis) und Leberfibrose war Survodutid dem Placebo bei der Verbesserung des MASH überlegen, ohne die Leberfibrose zu verschlimmern. Konkret zeigten 47 % der Patienten in der 2,4-mg-Gruppe, 62 % der Patienten in der 4,8-mg-Gruppe und 43 % der Patienten in der 6,0-mg-Gruppe bei Patienten, die mit unterschiedlichen Dosen von Survodutid behandelt wurden, eine Verbesserung des MASH, während in der Placebogruppe nur 14 % auftraten [3].
Reduzierung des Leberfettgehalts:
Survodutid kann auch den Leberfettgehalt senken. In der oben genannten klinischen Studie kam es bei 63 %, 67 % und 57 % der Patienten, die mit 2,4 mg, 4,8 mg bzw. 6,0 mg Survodutide behandelt wurden, zu einer Verringerung des Leberfettgehalts um mindestens 30 %, während es in der Placebogruppe nur 14 % waren [3].
Verbesserung der Leberfibrose:
Darüber hinaus hat es die Leberfibrose bis zu einem gewissen Grad verbessert. In dieser Studie zeigten 34 %, 36 % und 34 % der Patienten, die mit 2,4 mg, 4,8 mg bzw. 6,0 mg Survodutide behandelt wurden, eine Verbesserung der Leberfibrose um mindestens ein Stadium, während es in der Placebogruppe 22 % waren [3].
4. Einfluss auf Lebensmittelpräferenzen und Verbesserung der Dyslipidämie
In einem adipösen Hamstermodell können sowohl Survodutide als auch ein anderes Medikament, Semaglutid, einen Gewichtsverlust auslösen und den Insulinresistenzindex (HOMA-IR) senken, sie haben jedoch unterschiedliche Auswirkungen auf Lebensmittelpräferenzen und Dyslipidämie.
Auswirkung auf die Nahrungsaufnahme:
Semaglutid reduzierte die Aufnahme von normalem Futter und fettreichem Futter in der ersten Behandlungswoche deutlich, kehrte dann aber auf den Ausgangswert zurück. Gleichzeitig wurde die Aufnahme von normalem Wasser deutlich erhöht und die Aufnahme von fruktosereichem Wasser reduziert. Im Gegensatz dazu veränderte Survodutid die Aufnahme von normalem Futter und normalem Wasser nicht, reduzierte jedoch die Aufnahme von fettreichem Futter und fruktosereichem Wasser während des 5-wöchigen Behandlungszeitraums deutlich [5].
Wirkung auf Blutfette:
Sowohl Semaglutid als auch Survodutid können den Gesamtcholesterinspiegel im Plasma erheblich senken, und zwar um 24 % bzw. 41 %. Die Senkung des Gesamtcholesterinspiegels durch Semaglutid führte zu einer 25-prozentigen Senkung des Cholesterinspiegels des High-Density-Lipoproteins, der Spiegel des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins änderte sich jedoch nicht. Die cholesterinsenkende Wirkung von Survodutid wurde bei allen Lipoproteinkomponenten beobachtet, einschließlich einer 39-prozentigen Reduzierung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins [5]..
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Survodutid als dualer Rezeptoragonist den Stoffwechsel regulieren, den Blutzucker senken, das Körpergewicht reduzieren, kardiovaskuläre Risikofaktoren verbessern und Marker für nichtalkoholische Steatohepatitis verbessern kann. Es liefert neue Ideen für die Behandlung verwandter Krankheiten und ist von großer Bedeutung für die Verbesserung des Gesundheitszustands von Patienten.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Le Roux C ist ein Forscher, der mit einer Reihe von Organisationen verbunden ist. Dazu gehören das University College Dublin, das St. Vincents Uni Hosp, die Ulster University, das Saint Vincent's University Hospital, das St. Vincents Hosp Grp, die KU Leuven, das University Hospital Leuven, das Conway Inst Univ Coll, das Ctr Diabet, das Inst Conway, die University of Gothenburg, das Imperial College London, das ICL, das Univ Dublin, das Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), die Universität Maastricht, das King's College Hospital und das King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital und National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Seine Forschungsinteressen sind breit gefächert und umfassen Chirurgie, Endokrinologie und Stoffwechsel, Ernährung und Diätetik, Onkologie sowie Biochemie und Molekularbiologie. Seine Arbeit in diesen Bereichen zeigt sein umfangreiches Fachwissen und den bedeutenden Beitrag, den er zur Weiterentwicklung der medizinischen Wissenschaft geleistet hat. Le Roux C ist in der Quellenangabe aufgeführt [2].
