▎ Istraživanje survodutida
Koja je pozadina istraživanja Survodutidea?
Prevalencija metaboličkih bolesti:
Ubrzavanjem tempa života i promjenom strukture prehrane metaboličke bolesti poput pretilosti, metaboličkog melitusa tipa 2 i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) postale su globalni javnozdravstveni izazovi. Na primjer, prevalencija metabolički povezane masne bolesti jetre (MAFLD) prelazi 30%, a predviđa se da će do 2030. steatohepatitis povezan s metaboličkom disfunkcijom (MASH) postati glavni uzrok transplantacije jetre, namećući golem teret zdravstvenom sustavu.
Ograničenja postojećih lijekova:
Tradicionalni GLP-1 lijekovi imaju određena ograničenja u liječenju metaboličkih bolesti. Za neke pacijente učinak mršavljenja nije zadovoljavajući ili mogu doživjeti gastrointestinalne nuspojave. Štoviše, njihova sposobnost poboljšanja metabolizma masti u jetri je ograničena, a dugotrajnom upotrebom može se razviti tolerancija.
Prednosti dvostrukih agonista:
Kao dvostruki agonist receptora peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R) i receptora glukagona (GCGR), Survodutide može regulirati metabolizam iz više dimenzija. Putem GLP-1R puta može potisnuti apetit, odgoditi pražnjenje želuca i pospješiti lučenje inzulina radi snižavanja razine glukoze u krvi. Putem GCGR puta može poboljšati oksidaciju masnih kiselina u jetri, smanjiti nakupljanje masti i izravno poboljšati fibrozu jetre, pokazujući dobre terapeutske učinke na pretilost, metabolizam i bolesti jetre u pokusima na životinjama.
Koji je mehanizam djelovanja Survodutida?
1. Agonizam dvostrukog receptora
Survodutid je dvostruki agonist receptora glukagona (GCGR)/receptora peptida 1 sličnog glukagonu (GLP-1R).
GLP-1R agonizam
Nakon aktivacije GLP-1 receptora, može povećati izlučivanje inzulina ovisno o glukozi i inhibirati izlučivanje glukagona, čime se smanjuje razina glukoze u krvi. Kada survovudutid aktivira GLP-1R, može pospješiti izlučivanje inzulina putem β stanica otočića gušterače i, u isto vrijeme, smanjiti izlučivanje glukagona putem α stanica otočića pankreasa, postižući finu regulaciju glukoze u krvi [1].
Osim toga, agonizam GLP-1R također može odgoditi pražnjenje želuca i povećati osjećaj sitosti, čime pomaže u smanjenju unosa hrane i kontroli tjelesne težine.
GCGR Agonizam
Aktivacija receptora glukagona može povećati potrošnju energije i potaknuti razgradnju masti. Survodutide stimulira GCGR, povećavajući razinu tjelesnog energetskog metabolizma i potičući razgradnju triglicerida u masnom tkivu u masne kiseline i glicerol, osiguravajući izvor energije za tijelo [1].
2. Učinci na metabolizam
Poboljšanje metabolizma glukoze
Survovudutid značajno smanjuje razinu glikiranog hemoglobina (HbA1c). U kliničkim studijama, pacijenti s metabolizmom tipa 2 liječeni Survovudutidom pokazali su značajno smanjenje razine HbA1c nakon 16 tjedana liječenja. Na primjer, u usporedbi sa semaglutidom, niska doza survovudutida (DG2) imala je sličan učinak u smanjenju HbA1c. Razina HbA1c u skupini koja je primala DG2 smanjila se za 15,95 mmol/mol (-1,46%), dok se u skupini koja je primala semaglutid smanjila za 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Njegov mehanizam djelovanja može se postići povećanjem izlučivanja inzulina, inhibicijom izlučivanja glukagona i poboljšanjem unosa i iskorištavanja glukoze u perifernim tkivima.
Regulacija metabolizma lipida
Survovudutid može smanjiti razinu lipida u krvi. U studiji na pretilim pacijentima, u usporedbi s placebom, Survodutide je značajno smanjio razinu triglicerida (TG), a također je smanjio razine lipoproteina niske gustoće (LDL), ukupnog kolesterola (TC) i kolesterola lipoproteina visoke gustoće (ne-HDL-C) u nekim doznim skupinama [2].
U isto vrijeme, Survodutide također može smanjiti sadržaj masti u jetri. U ispitivanju pacijenata sa steatohepatitisom povezanim s metaboličkom disfunkcijom (MASH), udio pacijenata liječenih Survovudutidom čiji se sadržaj masnoće u jetri smanjio za najmanje 30% bio je značajno veći od onog u placebo skupini. Na primjer, 63%, 67% i 57% pacijenata u skupinama koje su primale Survovudutide od 2,4 mg, 4,8 mg, odnosno 6,0 mg, postiglo je ovaj pokazatelj, dok je samo 14% u skupini koja je primala placebo [3].
3. Učinci na kardiovaskularni sustav
Poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika
Survovudutid može sniziti krvni tlak. U pretilih bolesnika, u usporedbi s placebom, sistolički krvni tlak (SBP) i dijastolički krvni tlak (DBP) značajno su se smanjili nakon liječenja Survodutidom. U stvarnom liječenju, Survodutide može smanjiti SBP do 10,2 mmHg i DBP za 4,8 mmHg, a učinak snižavanja krvnog tlaka sličan je bez obzira je li pacijent imao hipertenziju prije probira [2].
Osim toga, Survodutide također može smanjiti opseg struka. U pretilih bolesnika opseg struka pacijenata u svim skupinama s dozom Survodutida smanjio se, a skupina s 4,8 mg imala je najveće prosječno smanjenje, koje je bilo 16,6 cm [2].
Učinci na markere nealkoholnog steatohepatitisa (NASH)
Survovudutid može poboljšati učinak na određene markere nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). Trenutne studije sugeriraju da Survodutide može igrati ulogu u inhibiciji razvoja NASH-a poboljšavajući metabolizam masti u jetri i upalno stanje [4].
Koje su primjene Survodutida?
1. Liječenje melitusa metabolizma tipa 2 i pretilosti
Kao dugodjelujući dvostruki agonist, Survodutide se primjenjuje jednom tjedno i pokazao je značajne učinke u liječenju metaboličkog melitusa tipa 2 (T2DM) i pretilosti.
Smanjenje gliciranog hemoglobina (HbA1c):
Višestruka klinička ispitivanja pokazala su da Survodutide može učinkovito smanjiti razinu HbA1c kod pacijenata. Na primjer, u studiji pacijenata s T2DM, nakon 16 tjedana liječenja, razina HbA1c smanjila se do 1,7% [4] . HbA1c je važan pokazatelj koji odražava dugoročnu kontrolu glukoze u krvi, a njegovo smanjenje znači da je pacijentova kontrola glukoze u krvi poboljšana.
Značajan gubitak težine:
Za pacijente s T2DM i pretilošću, Survodutide može postići gubitak težine do 14,9% tijekom 46 tjedana liječenja [4] . Ovo je važan napredak za pacijente koje muči povećanje tjelesne težine često uzrokovano tradicionalnim antidijabeticima. Gubitak tjelesne težine ne samo da poboljšava izgled i kvalitetu života bolesnika, već također smanjuje rizik od komplikacija poput kardiovaskularnih bolesti.
2. Poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika
Survodutid također ima pozitivan učinak na čimbenike kardiovaskularnog rizika.
Smanjenje krvnog tlaka:
U kliničkom ispitivanju na pretilim pacijentima, u usporedbi s placebom, Survodutide može smanjiti sistolički krvni tlak do 10,2 mmHg i dijastolički krvni tlak za 4,8 mmHg [2] . Snižavanje krvnog tlaka od velikog je značaja za prevenciju kardiovaskularnih bolesti, posebice kod bolesnika s pretilošću i hipertenzijom.
Poboljšanje parametara lipida u krvi:
Survodutid može smanjiti razinu triglicerida (TG) i također ima određeni učinak poboljšanja na parametre lipida u krvi kao što su lipoprotein visoke gustoće (HDL), lipoprotein niske gustoće (LDL), ukupni kolesterol (TC) i kolesterol lipoproteina nevisoke gustoće (ne-HDL-C) [2] . Na primjer, u planiranom liječenju, prosječni TG u svim skupinama Survodutide značajno se smanjio.
3. Liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH)
Survodutid također pokazuje potencijal u liječenju nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).
Poboljšanje histologije jetre:
U 48-tjednom kliničkom ispitivanju faze 2 na odraslim pacijentima s MASH-om (steatohepatitis povezan s metaboličkom disfunkcijom) i fibrozom jetre, Survodutide je bio bolji od placeba u poboljšanju MASH-a bez pogoršanja fibroze jetre. Točnije, među pacijentima liječenim različitim dozama Survodutida, 47% pacijenata u skupini od 2,4 mg, 62% pacijenata u skupini od 4,8 mg i 43% pacijenata u skupini od 6,0 mg pokazalo je poboljšanje MASH-a, dok je samo 14% u skupini koja je primala placebo [3].
Smanjenje udjela masti u jetri:
Survodutid također može smanjiti sadržaj masti u jetri. U gore spomenutom kliničkom ispitivanju, 63%, 67%, odnosno 57% pacijenata liječenih dozama Survodutidea od 2,4 mg, 4,8 mg, odnosno 6,0 mg, imalo je smanjenje udjela masti u jetri za najmanje 30%, dok je samo 14% u placebo skupini [3].
Poboljšanje fibroze jetre:
Osim toga, u određenoj je mjeri poboljšao fibrozu jetre. U ovom ispitivanju, 34%, 36% i 34% pacijenata liječenih dozama Survodutida od 2,4 mg, 4,8 mg, odnosno 6,0 mg pokazalo je poboljšanje fibroze jetre u barem jednom stadiju, dok je to bilo 22% u placebo skupini [3].
4. Utjecaj na prehrambene preferencije i poboljšanje dislipidemije
U modelu pretilog hrčka, i Survodutide i drugi lijek, Semaglutid, mogu potaknuti gubitak težine i smanjiti indeks inzulinske rezistencije (HOMA-IR), ali imaju različite učinke na preferencije hrane i dislipidemiju.
Učinak na unos hrane:
Semaglutid je značajno smanjio unos obične hrane i hrane s visokim udjelom masti u prvom tjednu liječenja, ali se zatim vratio na početnu vrijednost. Istodobno je značajno povećao unos normalne vode i smanjio unos vode bogate fruktozom. Nasuprot tome, Survodutide nije promijenio unos obične hrane i normalne vode, ali je značajno smanjio unos hrane s visokim udjelom masti i vode bogate fruktozom tijekom 5-tjednog razdoblja liječenja [5]..
Učinak na lipide u krvi:
I Semaglutid i Survodutide mogu značajno smanjiti razinu ukupnog kolesterola u plazmi, sa smanjenjem od 24% odnosno 41%. Smanjenje razine ukupnog kolesterola Semaglutidom dovelo je do smanjenja razine kolesterola lipoproteina visoke gustoće za 25%, ali se razina kolesterola lipoproteina niske gustoće nije promijenila. Učinak Survodutida na snižavanje kolesterola primijećen je u svim komponentama lipoproteina, uključujući smanjenje kolesterola lipoproteina niske gustoće od 39% [5].
Zaključno, kao dvostruki agonist receptora, Survodutide može regulirati metabolizam, sniziti glukozu u krvi, smanjiti tjelesnu težinu, poboljšati čimbenike kardiovaskularnog rizika i poboljšati markere nealkoholnog steatohepatitisa. Pruža nove ideje za liječenje srodnih bolesti i od velikog je značaja za poboljšanje razine zdravlja pacijenata.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Le Roux C je istraživač povezan s nizom organizacija. To uključuje University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Sveučilište u Maastrichtu, bolnica King's College, bolnica King's College NHS Foundation Trust, bolnica Musgrove Park i Nacionalna bolnica za neurologiju i neurokirurgiju.
Njegovi istraživački interesi su široki i obuhvaćaju kirurgiju, endokrinologiju i metabolizam, prehranu i dijetetiku, onkologiju te biokemiju i molekularnu biologiju. Njegov rad u ovim područjima pokazuje njegovu široku stručnost i značajan doprinos koji je dao napretku medicinske znanosti. Le Roux C je naveden u referencama citata [2].
