▎ Survodutide зерттеуі
Survodutide зерттеуінің негізі қандай?
Метаболикалық аурулардың таралуы:
Өмір қарқынының жылдамдауы және диета құрылымының өзгеруімен семіздік, 2 типті қант диабеті және алкогольсіз стеатогепатит (NASH) сияқты метаболикалық аурулар қоғамдық денсаулық сақтаудың жаһандық проблемаларына айналды. Мысалы, бауырдың метаболикалық ассоциирленген майлы ауруларының (БМБЖ) таралуы 30%-дан асады және 2030 жылға қарай метаболикалық дисфункциямен байланысты стеатогепатит (МАШ) бауыр трансплантациясының негізгі себебі болып, денсаулық сақтау жүйесіне үлкен салмақ түсіреді деп болжануда.
Қолданыстағы препараттардың шектеулері:
Дәстүрлі GLP-1 препараттары метаболикалық ауруларды емдеуде белгілі бір шектеулерге ие. Кейбір емделушілер үшін салмақ жоғалту әсері қанағаттанарлық емес немесе оларда асқазан-ішек жолдарының жанама әсерлері болуы мүмкін. Сонымен қатар, олардың бауырдағы май алмасуын жақсарту қабілеті шектеулі және ұзақ уақыт қолданғанда төзімділік дамуы мүмкін.
Қос агонисттердің артықшылықтары:
Глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторының (GLP-1R) және глюкагон рецепторының (GCGR) қос агонисті ретінде Сурводутид метаболизмді көптеген өлшемдерден реттей алады. GLP-1R жолы арқылы ол тәбетті басады, асқазанның босатылуын кешіктіреді және қандағы глюкоза деңгейін төмендету үшін инсулин секрециясын ынталандырады. GCGR жолы арқылы ол бауырдағы май қышқылдарының тотығуын күшейте алады, майдың жиналуын азайтады және бауыр фиброзын тікелей жақсарта алады, жануарлар эксперименттерінде семіздікке, қант диабетіне және бауыр ауруларына жақсы емдік әсерлерін көрсете алады.
Сурводутидтің әсер ету механизмі қандай?
1. Қос рецепторлы агонизм
Сурводутид – глюкагон рецепторының (GCGR)/глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторының (GLP-1R) қос агонисті.
GLP-1R агонизмі
GLP-1 рецепторы белсендірілгеннен кейін ол глюкозаға тәуелді инсулин секрециясын күшейтіп, глюкагон секрециясын тежей алады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. Survovudutide GLP-1R белсендіргенде, ол ұйқы безінің β-жасушалары арқылы инсулин секрециясына ықпал ете алады және сонымен бірге, ұйқы безінің α аралшықтары арқылы глюкагон секрециясын азайтып, қандағы глюкозаның жақсы реттелуіне қол жеткізе алады [1].
Сонымен қатар, GLP-1R агонизмі асқазанның босатылуын кешіктіреді және толықтық сезімін арттырады, осылайша тамақ қабылдауды азайтуға және дене салмағын бақылауға көмектеседі.
GCGR агонизмі
Глюкагон рецепторын белсендіру энергияны тұтынуды арттырып, майдың ыдырауына ықпал етеді. Сурводутид GCGR-ны ынталандырады, дененің энергия алмасуының деңгейін жоғарылатады және май тіндеріндегі триглицеридтердің май қышқылдары мен глицеринге ыдырауын ынталандырады, денені энергия көзімен қамтамасыз етеді [1].
2. Метаболизмге әсері
Глюкоза метаболизмін жақсарту
Сурвовудутид гликирленген гемоглобин (HbA1c) деңгейін айтарлықтай төмендетеді. Клиникалық зерттеулерде Survovudutide қабылдаған 2 типті қант диабеті бар емделушілерде 16 апталық емдеуден кейін HbA1c деңгейінің айтарлықтай төмендеуі байқалды. Мысалы, семаглютидпен салыстырғанда төмен дозалы Survovudutide (DG2) HbA1c деңгейін төмендетуге ұқсас әсер етті. DG2 тобындағы HbA1c деңгейі 15,95 ммоль/моль (-1,46%) төмендесе, семаглютидтер тобында 16,07 ммоль/моль (-1,47%) төмендеді [1].
Оның әсер ету механизміне инсулин секрециясын күшейту, глюкагон секрециясын тежеу және перифериялық тіндердің глюкозаны қабылдауы мен пайдалануын жақсарту арқылы қол жеткізуге болады.
Липидтер алмасуының реттелуі
Сурвовудутид қандағы липидтердің деңгейін төмендетуі мүмкін. Семіздікпен ауыратын науқастарды зерттеуде плацебомен салыстырғанда Сурводутид триглицеридтер (ТГ) деңгейін айтарлықтай төмендетті, сонымен қатар кейбір доза топтарында төмен тығыздықтағы липопротеидтер (ТТЛП), жалпы холестерин (ТС) және тығыздығы жоғары емес липопротеидтер (HDL-С емес) холестерин деңгейін төмендетті [2].
Сонымен қатар, Сурводутид бауырдағы майдың мөлшерін азайтуы мүмкін. Метаболикалық дисфункциямен байланысты стеатогепатиті (MASH) бар емделушілерді зерттеуде бауырындағы май мөлшері кемінде 30%-ға төмендеген Сурвовудутидпен емделген пациенттердің үлесі плацебо тобындағыдан айтарлықтай жоғары болды. Мысалы, Survovudutide 2.4mg, 4.8mg және 6.0mg топтарындағы пациенттердің 63%, 67% және 57% сәйкесінше бұл көрсеткішке жетті, ал плацебо тобында тек 14% [3].
3. Жүрек-тамыр жүйесіне әсері
Жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын жақсарту
Сурвовудутид қан қысымын төмендетуі мүмкін. Семіздікке шалдыққан емделушілерде плацебомен салыстырғанда, Сурводутидпен емделгеннен кейін систолалық қан қысымы (ҚҚҚ) да, диастолалық қан қысымы да (ҚҚҚ) айтарлықтай төмендеді. Нақты емдеуде Survodutide SBP-ны 10,2 мм сынап бағанасына дейін және DBP-ны 4,8 мм сынап бағанасына дейін төмендетуі мүмкін және қан қысымын төмендету әсері пациентте скринингтен бұрын гипертония болғанына қарамастан ұқсас [2].
Сонымен қатар, Survodutide бел шеңберін азайта алады. Семіздікпен ауыратын науқастарда Сурводутид дозасының барлық топтарындағы пациенттердің бел шеңбері төмендеді, ал 4,8 мг тобында ең үлкен орташа қысқару болды, ол 16,6 см болды [2].
Алкогольсіз стеатогепатит маркерлеріне әсері (NASH)
Сурвовудутид алкогольсіз стеатогепатиттің (NASH) кейбір маркерлеріне жақсартатын әсер етуі мүмкін. Ағымдағы зерттеулер сурводутидтің бауырдағы май алмасуын және қабыну күйін жақсарту арқылы NASH дамуын тежеуде рөл атқара алатынын көрсетеді [4].
Survodutide қолданбалары қандай?
1. 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеу
Ұзақ әсер ететін қос агонист ретінде Сурводутид аптасына бір рет енгізіледі және 2 типті қант диабетін (T2DM) және семіздікті емдеуде айтарлықтай әсер етті.
Гликирленген гемоглобиннің (HbA1c) төмендеуі:
Бірнеше клиникалық сынақтар Сурводутид пациенттердегі HbA1c деңгейін тиімді төмендете алатынын көрсетті. Мысалы, T2DM пациенттерін зерттеуде 16 апталық емдеуден кейін HbA1c деңгейі 1,7%-ға дейін төмендеді [4] . HbA1c қандағы глюкозаның ұзақ мерзімді бақылауын көрсететін маңызды көрсеткіш болып табылады және оның төмендеуі пациенттің қан глюкозасын бақылауының жақсарғанын білдіреді.
Айтарлықтай салмақ жоғалту:
T2DM және семіздікпен ауыратын науқастар үшін Сурводутид емнің 46 аптасында 14,9%-ға дейін салмақ жоғалтуға қол жеткізе алады [4] . Бұл дәстүрлі диабетке қарсы препараттардан жиі пайда болатын салмақтың жоғарылауынан зардап шегетін науқастар үшін маңызды серпіліс. Салмақ жоғалту науқастың сыртқы түрі мен өмір сапасын жақсартуға көмектесіп қана қоймайды, сонымен қатар жүрек-қан тамырлары аурулары сияқты асқынулардың қаупін азайтады.
2. Жүрек-қан тамырларының қауіп факторларын жақсарту
Сурводутид сонымен қатар жүрек-қан тамырлары қауіп факторларына оң әсер етеді.
Қан қысымын төмендету:
Семіздікке шалдыққан науқастарға жүргізілген клиникалық сынақта, плацебомен салыстырғанда, Сурводутид систолалық қан қысымын 10,2 мм сынап бағанасына және диастолалық қан қысымын 4,8 мм сынап бағанасына дейін төмендете алады [2] . Қан қысымын төмендету жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу үшін, әсіресе семіздік пен гипертониямен ауыратын науқастар үшін үлкен маңызға ие.
Қанның липидтік көрсеткіштерін жақсарту:
Сурводутид триглицерид (TG) деңгейін төмендете алады, сонымен қатар жоғары тығыздықтағы липопротеидтер (HDL), төмен тығыздықтағы липопротеидтер (LDL), жалпы холестерин (TC) және жоғары тығыздықсыз липопротеидтер (HDL емес) сияқты қанның липидті параметрлеріне белгілі бір жақсартатын әсер етеді . Мысалы, жоспарланған емдеуде барлық Survodutide топтарындағы орташа TG айтарлықтай төмендеді.
3. Алкогольсіз стеатогепатитті емдеу (NASH)
Сурводутид сонымен қатар алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеуде потенциалды көрсетеді.
Бауыр гистологиясын жақсарту:
MASH (метаболикалық дисфункциямен байланысты стеатогепатит) және бауыр фиброзы бар ересек емделушілерде 48 апталық 2 фазалық клиникалық сынақта Сурводутид бауыр фиброзын ауырлатпай, MASH деңгейін жақсартуда плацебоға қарағанда жоғары болды. Атап айтқанда, Сурводутидтің әртүрлі дозаларын қабылдаған емделушілер арасында 2,4 мг тобындағы пациенттердің 47%, 4,8 мг тобындағы пациенттердің 62% және 6,0 мг тобындағы пациенттердің 43% -ында MASH жақсарды, ал плацебо тобында тек 14% [3].
Бауыр майының азаюы:
Сурводутид сонымен қатар бауырдағы майдың мөлшерін азайта алады. Жоғарыда аталған клиникалық зерттеуде 2,4 мг, 4,8 мг және 6,0 мг дозада Сурводутид қабылдаған емделушілердің 63%, 67% және 57% сәйкесінше бауырдағы май мөлшері кемінде 30% төмендеді, ал плацебо тобында тек 14% [3].
Бауыр фиброзын жақсарту:
Сонымен қатар, ол белгілі бір дәрежеде бауыр фиброзын жақсартты. Бұл сынақта 2,4 мг, 4,8 мг және 6,0 мг дозада Сурводутид қабылдаған пациенттердің 34%, 36% және 34% сәйкесінше, бауыр фиброзының кем дегенде бір сатыдағы жақсарғанын көрсетті, ал плацебо тобындағы 22% [3].
4. Азық-түлік преференцияларына және дислипидемияны жақсартуға әсері
Семіз хомяк үлгісінде Survodutide де, басқа препарат, Semaglutid де салмақ жоғалтуды тудыруы және инсулинге төзімділік индексін (HOMA-IR) төмендетуі мүмкін, бірақ олардың тағамдық артықшылықтарға және дислипидемияға әртүрлі әсерлері бар.
Тамақ қабылдауға әсері:
Семаглютид емдеудің бірінші аптасында тұрақты жем мен майы жоғары жемді тұтынуды айтарлықтай азайтты, бірақ содан кейін бастапқы мәнге оралды. Сонымен қатар қалыпты суды тұтынуды айтарлықтай арттырып, фруктозаға бай суды тұтынуды азайтты. Керісінше, Survodutide әдеттегі жем мен қалыпты суды тұтынуды өзгертпеді, бірақ 5 апталық емдеу кезеңінде майы жоғары жем мен фруктозаға бай суды тұтынуды айтарлықтай азайтты [5].
Қанның липидтеріне әсері:
Семаглутид те, Сурводутид те қан плазмасындағы жалпы холестерин деңгейін айтарлықтай төмендете алады, сәйкесінше 24% және 41% төмендейді. Семаглютидтің жалпы холестерин деңгейін төмендету жоғары тығыздықтағы липопротеидтер холестерин деңгейінің 25% төмендеуіне әкелді, бірақ тығыздығы төмен липопротеидтер холестерин деңгейі өзгерген жоқ. Сурводутидтің холестеринді төмендететін әсері липопротеиндердің барлық компоненттерінде байқалды, оның ішінде тығыздығы төмен липопротеидтер холестеринінің 39%-ға төмендеуі [5].
Қорытындылай келе, қос рецепторлардың агонисті ретінде Сурводутид метаболизмді реттей алады, қандағы глюкозаны төмендетеді, дене салмағын төмендетеді, жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын жақсартады және алкогольсіз стеатогепатит маркерлерін жақсартады. Ол байланысты ауруларды емдеудің жаңа идеяларын ұсынады және пациенттердің денсаулық деңгейін жақсарту үшін үлкен маңызға ие.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Le Roux C - бірқатар ұйымдармен байланысты зерттеуші. Оларға Дублин университеттік колледжі, Сент-Винсенс Юни Хосп, Ольстер университеті, Сент-Винсент университетінің ауруханасы, Сент-Винсенс Хосп Grp, KU Leuven, Левен университеттік ауруханасы, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Гетеборг университеті, Императорлық колледж Лондон, ICL, Дүниежүзілік университеттер кіреді. Fotoreattivita (ISOF-CNR), Маастрихт университеті, King's College ауруханасы, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park ауруханасы және Ұлттық неврология және нейрохирургия ауруханасы.
Оның ғылыми қызығушылықтары кең ауқымды – хирургия, эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, онкология және биохимия және молекулалық биологияны қамтиды. Оның осы салалардағы жұмысы оның үлкен тәжірибесі мен медицина ғылымының дамуына қосқан елеулі үлесін көрсетеді. Le Roux C дәйексөз [2] сілтемесінде келтірілген.
