सर्वोड्यूटाइड 10 मि.ग्रा

▎ सर्वोड्यूटाइड संरचना

▎ सर्वोड्यूटाइड अनुसंधान

आणविक पृष्ठभूमि

सर्वोड्यूटाइड (बीआई 456906) एक सिंथेटिक 29-अमीनो-एसिड एसाइलेटेड पेप्टाइड है जिसकी जांच दोहरे ग्लूकागन रिसेप्टर (जीसीजीआर) और ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड-1 रिसेप्टर (जीएलपी-1आर) एगोनिस्ट के रूप में की गई है। पबकेम ने आणविक सूत्र C192H289N47O61 और लगभग 4232 ग्राम/मोल के आणविक भार के साथ सीआईडी ​​168429725 के तहत सर्वोड्यूटाइड को सूचीबद्ध किया है।

अनुसंधान प्रगति

एलिटा यूलिएंटी और सहकर्मियों ने अंतर्जात पेप्टाइड्स जीएलपी -1, ग्लूकागन (जीसीजी), और ऑक्सीन्टोमोडुलिन (ऑक्सी) के साथ सर्वोड्यूटाइड की तुलना करने के लिए सीएमपी परख का उपयोग किया, और जीसीजीआर और जीएलपी -1 आर कॉम्प्लेक्स से जुड़े सर्वोड्यूटाइड की क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी संरचनाओं का निर्धारण किया। लेखकों ने सर्वोड्यूटाइड को ग्लूकागन से प्राप्त 29-अमीनो-एसिड पेप्टाइड के रूप में वर्णित किया है, जिसमें जीएलपी-1 और एक्सेंडिन-4 से चयनित प्रतिस्थापन, अतिरिक्त अनुक्रम संशोधन और स्थिति 2 पर गैर-प्राकृतिक अमीनो एसिड एसी4सी शामिल है। रिपोर्ट किए गए सीएमपी परीक्षणों में, सर्वोड्यूटाइड ने जीएलपी-1आर पर देशी जीएलपी-1 की तुलना में कम क्षमता और जीसीजीआर पर देशी ग्लूकागन की तुलना में कम क्षमता दिखाई, जबकि इसकी गतिविधि थी। दोहरे एगोनिस्ट ऑक्सीनटोमोडुलिन के लिए रिपोर्ट की गई सीमा के भीतर। संरचनात्मक विश्लेषण ने अन्य पेप्टाइड एगोनिस्ट के समान एक पेप्टाइड-बाध्यकारी अभिविन्यास दिखाया और संशोधित अवशेषों से जुड़े संपर्कों की पहचान की। अध्ययन में एक गैर-एसिलेटेड एनालॉग की भी जांच की गई और लिंकर और फैटी-डायएसिड संशोधन को हटाने के बाद इन विट्रो पोटेंसी में वृद्धि की सूचना दी गई। इन निष्कर्षों को एक सम्मेलन सार के रूप में प्रस्तुत किया गया था और इसकी व्याख्या उस साक्ष्य स्तर के भीतर की जानी चाहिए।[2]

लियो थॉमस और सहकर्मियों ने मानव GCGR या GLP-1R, MIN6 कोशिकाओं, प्राथमिक चूहे हेपेटोसाइट्स और कई माउस मॉडल को व्यक्त करने वाले CHO-K1 कोशिकाओं का उपयोग करके दोहरी GCGR/GLP-1R एगोनिस्ट की एक श्रृंखला का मूल्यांकन किया। जीएलपी-1आर-संबंधित गतिविधि के लिए मौखिक ग्लूकोज-सहिष्णुता माप और जीसीजीआर-संबंधित गतिविधि के लिए हेपेटिक एनएनएमटी एमआरएनए अभिव्यक्ति के साथ प्लाज्मा एफजीएफ 21 का उपयोग करके विवो लक्ष्य सगाई में तीव्र मूल्यांकन किया गया था। 19 दोहरे एगोनिस्टों में से, सर्वोड्यूटाइड, बीआई 456908, और बीआई 456897 को आगे की प्रोफाइलिंग के लिए चुना गया था। आहार-प्रेरित मोटापे से ग्रस्त चूहों में, लेखकों ने बार-बार संपर्क में आने के बाद शरीर के वजन और शरीर-वसा माप में बदलाव की सूचना दी, जबकि डीबी/डीबी चूहों में अध्ययन ने सर्वोड्यूटाइड और बीआई 456908 के लिए ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन में बदलाव की सूचना दी। जांचकर्ताओं ने इन विट्रो रिसेप्टर क्षमता और विवो बायोमार्कर में चयनित के बीच सहसंबंधों की भी सूचना दी। ये निष्कर्ष प्रीक्लिनिकल सेल और माउस सिस्टम में उत्पन्न हुए थे और प्रकाशन में प्रयुक्त प्रयोगात्मक खुराक और मॉडल के लिए विशिष्ट बने हुए हैं।[3]

चित्र .1। आहार-प्रेरित मोटापे से ग्रस्त चूहों में सर्वोड्यूटाइड, बीआई 456908, और बीआई 456897 के लिए शरीर-वजन, शरीर-वसा, यकृत, प्लाज्मा और मौखिक-ग्लूकोज-सहिष्णुता माप की सूचना दी गई। [3]
स्रोत का आंकड़ा शरीर-वसा द्रव्यमान, यकृत ट्राइग्लिसराइड्स, प्लाज्मा एएलटी, एफजीएफ 21, हेपेटिक एनएनएमटी एमआरएनए अभिव्यक्ति और मौखिक ग्लूकोज-सहिष्णुता डेटा के साथ बार-बार खुराक वाले शरीर-वजन माप को दर्शाता है। मूल प्रकाशन में समूह परिभाषाएँ, खुराक, सांख्यिकीय विधियाँ और संपूर्ण प्रयोगात्मक प्रक्रियाएँ बताई गई हैं।[3]

एफ. ब्रायंड और सहकर्मियों ने 5 सप्ताह में सर्वोड्यूटाइड, सेमाग्लूटाइड और वाहन की तुलना करने के लिए एक मुफ्त-पसंद आहार-प्रेरित मोटापा और डिस्लिपिडेमिक हैम्स्टर मॉडल का उपयोग किया। लेखकों ने शरीर का वजन, मानक चाउ का सेवन, उच्च वसा/उच्च कोलेस्ट्रॉल चाउ, सादा पानी और फ्रुक्टोज-समृद्ध पानी, साथ ही प्लाज्मा इंसुलिन, एचओएमए-आईआर, ट्राइग्लिसराइड्स और कोलेस्ट्रॉल अंशों को मापा। उन्होंने दो पेप्टाइड अध्ययन समूहों के बीच अलग-अलग भोजन और तरल पदार्थ के सेवन के पैटर्न और प्लाज्मा लिपिड माप में अंतर की सूचना दी, जिसमें वाहन की तुलना में सर्वोड्यूटाइड समूह में कम कुल कोलेस्ट्रॉल और एलडीएल-कोलेस्ट्रॉल शामिल है। यह कार्य एक सम्मेलन सार के रूप में प्रकाशित किया गया था और नैदानिक ​​​​अवलोकनों के बजाय हैम्स्टर मॉडल में परिणामों का वर्णन करता है। [4]

जैस्मीन स्वैगल और सहकर्मियों ने थर्मोन्यूट्रल तापमान (30 डिग्री सेल्सियस) पर रखे गए नर एनजेडओ/एचआईएलटीजे चूहों में सर्वोड्यूटाइड की जांच की, एक ऐसी स्थिति जिसका उद्देश्य 22 डिग्री सेल्सियस के करीब रखे गए चूहों में देखे गए ठंड-तनाव से संबंधित ऊर्जा व्यय को कम करना है। सरवोडूटाइड या वाहन के संपर्क में आने के 2 सप्ताह बाद, लेखकों ने शरीर के वजन, भोजन सेवन, वसा द्रव्यमान, दुबला द्रव्यमान और रक्त ग्लूकोज में अंतर की सूचना दी। अप्रत्यक्ष कैलोरीमेट्री से पता चला कि उपयोग की गई थर्मोन्यूट्रल स्थितियों के तहत सर्वोड्यूटाइड समूह में ऊर्जा व्यय अधिक के बजाय कम था। इस अध्ययन को एक सम्मेलन सार के रूप में रिपोर्ट किया गया था और माउस मॉडल में चयापचय निष्कर्षों की व्याख्या पर आवास तापमान के प्रभाव पर प्रकाश डाला गया था। [5]
अलेक्जेंडर हैमिल्टन और सहकर्मियों ने महिला मोटापे और डायबिटिक डीबी/डीबी सी57बीकेएस चूहों में यूनीनेफ्रेक्टोमी और रेनिनएएवी-मध्यस्थता वाले उच्च रक्तचाप के साथ सर्वोड्यूटाइड का अध्ययन किया। सर्वोड्यूटाइड या वाहन एक्सपोज़र के 10 सप्ताह के बाद, लेखकों ने रक्त और मूत्र जैव रसायन, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस के हिस्टोलॉजिकल मार्कर, ट्यूबलर चोट और सूजन, और अग्न्याशय और गुर्दे की मात्रात्मक त्रि-आयामी इमेजिंग का मूल्यांकन किया। उन्होंने शरीर के वजन, ग्लाइसेमिक माप, अग्नाशयी आइलेट-वॉल्यूम वितरण, एल्बुमिनुरिया, गुर्दे की अतिवृद्धि, ग्लोमेरुलर आकृति विज्ञान, सूजन मार्कर, यकृत वजन और परिसंचारी अमीनो एसिड में अंतर की सूचना दी। कम प्लाज्मा एलानिन की व्याख्या हेपेटिक ग्लूकागन-रिसेप्टर सगाई के सबूत के रूप में की गई थी। ये निष्कर्ष एक उन्नत मधुमेह-किडनी-रोग माउस मॉडल में प्राप्त किए गए थे। [6]

स्रोत के आंकड़े में मूत्र एल्ब्यूमिन-क्रिएटिनिन अनुपात, मूत्र एल्ब्यूमिन और क्रिएटिनिन, प्लाज्मा रेनिन, सिस्टैटिन सी, यूरिया, 3-हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट, एल्ब्यूमिन, बीटा-2 माइक्रोग्लोबुलिन, एनजीएएल, केआईएम-1, क्लस्टरिन, ऑस्टियोपोन्ट और एमसीपी-1 माप शामिल हैं। मूल प्रकाशन में समूह के आकार, सांख्यिकीय तरीके और संपूर्ण प्रयोगात्मक स्थितियाँ बताई गई हैं। [6]

अनुसंधान सीमाएँ

ऊपर संक्षेपित किए गए अध्ययनों में रिसेप्टर परख, आहार-प्रेरित मोटे चूहे, डीबी/डीबी चूहे, थर्मोन्यूट्रल एनजेडओ/एचआईएलटीजे चूहे, मोटे हैम्स्टर और एक उच्च रक्तचाप-त्वरित मधुमेह-किडनी-रोग मॉडल सहित काफी अलग प्रीक्लिनिकल प्रणालियों का उपयोग किया गया है। इन प्रणालियों के परिणाम सीधे तौर पर विनिमेय नहीं हैं, और प्रजातियां, परिवेश का तापमान, आहार, रोग मॉडल, एक्सपोज़र शेड्यूल, रिसेप्टर संतुलन और चयनित समापन बिंदु रिपोर्ट की गई टिप्पणियों को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकते हैं। थर्मोन्यूट्रल माउस अध्ययन विशेष रूप से प्रासंगिक है क्योंकि सर्वोड्यूटाइड 30 डिग्री सेल्सियस पर कम ऊर्जा व्यय से जुड़ा था, यह दर्शाता है कि चयापचय प्रतिक्रियाओं को एक धारणा तक कम नहीं किया जाना चाहिए कि जीसीजीआर सक्रियण आवश्यक रूप से प्रत्येक प्रयोगात्मक सेटिंग में ऊर्जा व्यय बढ़ाता है। [3-6]

उद्धृत स्रोतों में से कई संरचनात्मक अध्ययन, हैम्स्टर अध्ययन और थर्मोन्यूट्रल माउस अध्ययन सहित पूर्ण-लंबाई वाली सहकर्मी-समीक्षित रिपोर्टों के बजाय सम्मेलन सार हैं। [2,4,5] इसलिए उनकी उपलब्ध कार्यप्रणाली और प्रतिकृति विवरण अधिक सीमित है। सर्वोड्यूटाइड भी एक जांच पदार्थ बना हुआ है; FDA वैश्विक पदार्थ पंजीकरण प्रणाली इसे UNII 2ALA66NS64 प्रदान करती है, लेकिन FDA स्पष्ट रूप से नोट करता है कि UNII का असाइनमेंट नियामक समीक्षा या अनुमोदन नहीं दर्शाता है।

COCER पेप्टाइड्स सर्वोड्यूटाइड को केवल प्रयोगशाला अनुसंधान और विश्लेषणात्मक उपयोग के लिए प्रस्तुत करता है। यह मानव या पशु चिकित्सा उपयोग के लिए अभिप्रेत नहीं है। यह COCER पेप्टाइड्स सामग्री FDA-अनुमोदित दवा उत्पाद नहीं है। ऊपर वर्णित शोध तीसरे पक्ष के प्रकाशनों में रिपोर्ट किए गए निष्कर्षों का सारांश प्रस्तुत करता है और यह नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता, सुरक्षा, निदान, उपचार, रोकथाम या उपयोग के लिए निर्देश का विवरण नहीं है।

▎ प्रासंगिक उद्धरण

संदर्भ

[1] कुशनर पीआर, मिकोस ई डी। अकेले ग्लूकागन रिसेप्टर सिग्नलिंग के कार्डियोवैस्कुलर प्रभाव और मल्टीगोनिस्ट्स में ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड -1 रिसेप्टर सिग्नलिंग के साथ संयुक्त: एक ट्रांसलेशनल फोकस के साथ एक कथात्मक समीक्षा [जे]। जर्नल ऑफ़ द अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन, 2026,15(15)।

डीओआई:10.1161/जाहा.126.049727।

[2] यूलिएंटी ई, त्रिन्ह पीएनएच, बुम्बक एफ, एट अल। 1974-एलबी: सर्वोड्यूटाइड का आणविक आधार (बीआई456906) ग्लूकागन/जीएलपी-1 रिसेप्टर डुअल एगोनिज्म [जे]। मधुमेह, 2025,74(सप्ल_1):1974-एलबी।

डीओआई:10.2337/डीबी25-1974-एलबी।

[3] थॉमस एल, मार्टेल ई, रिस्ट डब्ल्यू, एट अल। दोहरी जीसीजीआर/जीएलपी‐1आर एगोनिस्ट सर्वोड्यूटाइड: नैदानिक ​​​​उम्मीदवार चयन के लिए बायोमार्कर और फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइलिंग [जे]। मधुमेह, मोटापा और मधुमेह, 2024,26(6):2368-2378।

डीओआई:10.1111/डोम.15551।

[4] ब्रायंड एफ, ऑगस्टिन आर, ब्लेमेहल के, एट अल। 7279 सर्वोड्यूटाइड और सेमाग्लूटाइड दोनों वजन घटाने को प्रेरित करते हैं लेकिन फ्री चॉइस डाइट-प्रेरित ओबेसिटी हैम्स्टर मॉडल [जे] में खाद्य प्राथमिकता और डिस्लिपिडेमिया पर अलग-अलग प्रभाव दिखाते हैं। जर्नल ऑफ़ द एंडोक्राइन सोसाइटी, 2024,8(सप्ल_1):bvae163.034।

डीओआई:10.1210/जेंडसो/बीवीएई163.034।

[5] स्वैगेल जे, ओल्ककोला एस, एस्चेटे केए, एट अल। 2168-एलबी: थर्मोन्यूट्रल स्थितियों [जे] के तहत पॉलीजेनिक टाइप 2 मधुमेह चूहों (एनजेडओ/एचआईएलटीजे) में सर्वोड्यूटाइड के चयापचय और शारीरिक प्रभाव। मधुमेह, 2025,74(सप्ल_1):2168-एलबी।

डीओआई:10.2337/डीबी25-2168-एलबी।

[6] हैमिल्टन ए, थीस्टेड एल, औगार्ड एम, एट अल। उच्च रक्तचाप-त्वरित मधुमेह गुर्दे की बीमारी [जे] में दोहरी जीसीजीआर/जीएलपी-1आर एगोनिस्ट सर्वोड्यूटाइड के नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव। मधुमेह, मोटापा और मधुमेह, 2026। अग्रिम ऑनलाइन प्रकाशन।

डीओआई:10.1111/डोम.71387.

[7] एनसीबीआई पबकेम। सर्वोड्यूटाइड, सीआईडी ​​168429725।

[8] एफडीए जीएसआरएस। सर्वोड्यूटाइड, UNII 2ALA66NS64।

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