▎ Survodutide uuring
Mis on Survodutide uurimistöö taust?
Ainevahetushaiguste levimus:
Elutempo kiirenemise ja toitumisstruktuuri muutumisega on metaboolsed haigused, nagu rasvumine, 2. tüüpi suhkurtõbi ja mittealkohoolne steatohepatiit (NASH), muutunud ülemaailmseteks rahvatervise väljakutseteks. Näiteks metaboolse rasvmaksahaiguse (MAFLD) levimus ületab 30% ja prognooside kohaselt saab 2030. aastaks metaboolse düsfunktsiooniga seotud steatohepatiit (MASH) peamiseks maksasiirdamise põhjuseks, mis paneb tervishoiusüsteemile tohutu koormuse.
Olemasolevate ravimite piirangud:
Traditsioonilistel GLP-1 ravimitel on metaboolsete haiguste ravis teatud piirangud. Mõne patsiendi puhul ei ole kaalulangus rahuldav või võivad tekkida seedetrakti kõrvaltoimed. Lisaks on nende võime parandada maksa rasvade ainevahetust piiratud ja pikaajalisel kasutamisel võib tekkida taluvus.
Kahekordsete agonistide eelised:
Glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori (GLP-1R) ja glükagooni retseptori (GCGR) topeltagonistina suudab Survodutide reguleerida ainevahetust mitmest dimensioonist. GLP-1R raja kaudu võib see pärssida söögiisu, aeglustada mao tühjenemist ja soodustada insuliini sekretsiooni, et alandada vere glükoosisisaldust. GCGR-raja kaudu võib see suurendada rasvhapete oksüdatsiooni maksas, vähendada rasvade kogunemist ja otseselt parandada maksafibroosi, näidates loomkatsetes head ravitoimet rasvumisele, diabeedile ja maksahaigustele.
Mis on Survodutide toimemehhanism?
1. Kahe retseptori agonism
Survodutiid on glükagooni retseptori (GCGR)/glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori (GLP-1R) topeltagonist.
GLP-1R agonism
Pärast GLP-1 retseptori aktiveerimist võib see suurendada glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni ja pärssida glükagooni sekretsiooni, vähendades seeläbi vere glükoosisisaldust. Kui Survovudutiid aktiveerib GLP-1R, võib see soodustada insuliini sekretsiooni pankrease saarekeste β-rakkude poolt ja samal ajal vähendada glükagooni sekretsiooni pankrease saarekeste α-rakkude poolt, saavutades vere glükoosisisalduse täpse reguleerimise [1].
Lisaks võib GLP-1R agonism aeglustada ka mao tühjenemist ja suurendada täiskõhutunnet, aidates seega vähendada toidutarbimist ja kontrollida kehakaalu.
GCGR agonism
Glükagooni retseptori aktiveerimine võib suurendada energiatarbimist ja soodustada rasvade lagunemist. Survodutiid stimuleerib GCGR-i, suurendades keha energiavahetuse taset ja ajendades rasvkoes triglütseriidide lagunemist rasvhapeteks ja glütserooliks, pakkudes kehale energiaallikat [1].
2. Mõju ainevahetusele
Glükoosi metabolismi parandamine
Survovudutiid vähendab oluliselt glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) taset. Kliinilistes uuringutes täheldati Survovudutiidiga ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel HbA1c taseme olulist langust pärast 16-nädalast ravi. Näiteks võrreldes semaglutiidiga oli väikeses annuses Survovudutiidil (DG2) sarnane toime HbA1c vähendamisel. DG2 rühmas langes HbA1c tase 15,95 mmol/mol (-1,46%), semaglutiidi rühmas aga 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Selle toimemehhanismi võib saavutada insuliini sekretsiooni suurendamise, glükagooni sekretsiooni pärssimise ning perifeersete kudede glükoosi omastamise ja kasutamise parandamise kaudu.
Lipiidide ainevahetuse reguleerimine
Survovudutiid võib vähendada vere lipiidide taset. Rasvunud patsientidega läbiviidud uuringus vähendas Survodutide võrreldes platseeboga oluliselt triglütseriidide (TG) taset ning mõnes annuserühmas ka madala tihedusega lipoproteiini (LDL), üldkolesterooli (TC) ja mitte-kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (mitte-HDL-C) taset [2].
Samal ajal võib Survodutide vähendada ka maksa rasvasisaldust. Uuringus metaboolse düsfunktsiooniga seotud steatohepatiidiga (MASH) patsientidega oli survovudutiidiga ravitud patsientide osakaal, kelle maksa rasvasisaldus vähenes vähemalt 30%, oluliselt suurem kui platseeborühmas. Näiteks saavutas selle näitaja 63%, 67% ja 57% Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg ja 6,0 mg rühmade patsientidest, platseeborühmas aga ainult 14% [3].
3. Mõju kardiovaskulaarsüsteemile
Kardiovaskulaarsete riskifaktorite parandamine
Survovudutiid võib alandada vererõhku. Rasvunud patsientidel langesid pärast ravi Survodutide’ga oluliselt nii süstoolne vererõhk (SBP) kui ka diastoolne vererõhk (DBP), võrreldes platseeboga. Tegeliku ravi korral võib Survodutide vähendada vererõhku kuni 10,2 mmHg ja DBP-d 4,8 mmHg võrra ning vererõhku langetav toime on sarnane sõltumata sellest, kas patsiendil oli enne sõeluuringut hüpertensioon [2].
Lisaks võib Survodutide vähendada ka vööümbermõõtu. Rasvunud patsientidel vähenes vööümbermõõt kõigis Survodutide annuserühmades ja 4,8 mg rühmas oli suurim keskmine vähenemine, mis oli 16,6 cm [2].
Mõju mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) markeritele
Survovudutiid võib parandada teatud mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) markereid. Praegused uuringud näitavad, et survodutiid võib mängida rolli NASH arengu pärssimisel, parandades maksa rasvade metabolismi ja põletikulist seisundit [4].
Millised on Survodutide rakendused?
1. II tüüpi diabeedi ja rasvumise ravi
Pikatoimelise topeltagonistina manustatakse Survodutide'i üks kord nädalas ja see on näidanud märkimisväärset toimet II tüüpi suhkurtõve (T2DM) ja rasvumise ravis.
Glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähendamine:
Mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et Survodutide võib tõhusalt vähendada HbA1c taset patsientidel. Näiteks T2DM patsientidega tehtud uuringus langes HbA1c tase pärast 16-nädalast ravi kuni 1,7% [4] . HbA1c on oluline näitaja, mis peegeldab pikaajalist veresuhkru kontrolli ja selle langus tähendab, et patsiendi veresuhkru kontroll on paranenud.
Märkimisväärne kaalulangus:
Nii T2DM-i kui ka rasvumisega patsientidel võib Survodutide 46-nädalase ravi jooksul saavutada kehakaalu languse kuni 14,9% [4] . See on oluline läbimurre patsientide jaoks, keda häirib traditsiooniliste diabeediravimite põhjustatud kehakaalu tõus. Kaalulangus mitte ainult ei aita parandada patsiendi välimust ja elukvaliteeti, vaid vähendab ka tüsistuste, näiteks südame-veresoonkonna haiguste riski.
2. Kardiovaskulaarsete riskifaktorite parandamine
Survodutiidil on positiivne mõju ka kardiovaskulaarsetele riskifaktoritele.
Vererõhu alandamine:
Rasvunud patsientide kliinilises uuringus võib Survodutide võrreldes platseeboga vähendada süstoolset vererõhku kuni 10,2 mmHg ja diastoolset vererõhku 4,8 mmHg [2] . Vererõhu alandamisel on suur tähtsus südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel, eriti nii rasvumise kui ka hüpertensiooniga patsientidel.
Vere lipiidide parameetrite parandamine:
Survodutiid võib vähendada triglütseriidide (TG) taset ja omab ka teatud parandavat toimet vere lipiidide parameetritele, nagu kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL), madala tihedusega lipoproteiin (LDL), üldkolesterool (TC) ja mitte-kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterool (mitte-HDL-C) [2] . Näiteks planeeritud ravis langes keskmine TG kõigis Survodutide rühmades oluliselt.
3. Alkoholivaba steatohepatiidi (NASH) ravi
Survodutiid näitab potentsiaali ka mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) ravis.
Maksa histoloogia paranemine:
48-nädalases 2. faasi kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli MASH (metaboolse düsfunktsiooniga seotud steatohepatiit) ja maksafibroos, oli Survodutide parem kui platseebo MASH parandamisel ilma maksafibroosi süvendamiseta. Täpsemalt, Survodutide erinevate annustega ravitud patsientidest paranes MASH 47% patsientidest 2,4 mg rühmas, 62% patsientidest 4,8 mg rühmas ja 43% patsientidest 6,0 mg rühmas, samas kui platseeborühmas ainult 14% patsientidest [3].
Maksa rasvasisalduse vähendamine:
Survodutiid võib samuti vähendada maksa rasvasisaldust. Ülalmainitud kliinilises uuringus vähenes maksa rasvasisaldus vähemalt 30% 63%, 67% ja 57% patsientidest, keda raviti vastavalt 2,4 mg, 4,8 mg ja 6,0 mg Survodutide'i annustega, samas kui platseeborühmas ainult 14% [3].
Maksafibroosi paranemine:
Lisaks on see teatud määral parandanud maksafibroosi. Selles uuringus näitas 34%, 36% ja 34% Survodutide annustega vastavalt 2,4 mg, 4,8 mg ja 6,0 mg saanud patsientidest maksafibroosi paranemist vähemalt ühes staadiumis, samas kui platseeborühmas oli see 22% [3].
4. Mõju toidueelistustele ja düslipideemia paranemisele
Rasvunud hamstri mudelis võivad nii Survodutide kui ka teine ravim Semaglutid põhjustada kehakaalu langust ja vähendada insuliiniresistentsuse indeksit (HOMA-IR), kuid neil on erinev mõju toidueelistustele ja düslipideemiale.
Mõju toidu tarbimisele:
Semaglutiid vähendas esimesel ravinädalal märkimisväärselt tavalise sööda ja kõrge rasvasisaldusega sööda tarbimist, kuid jõudis seejärel algväärtuseni. Samal ajal suurendas see oluliselt tavalise vee tarbimist ja vähendas fruktoosirikka vee tarbimist. Seevastu Survodutide ei muutnud 5-nädalase raviperioodi jooksul tavalise sööda ja tavalise vee tarbimist, kuid vähendas oluliselt rasvarikka sööda ja fruktoosirikka vee tarbimist [5].
Mõju vere lipiididele:
Nii Semaglutid kui ka Survodutide võivad märkimisväärselt vähendada plasma üldkolesterooli taset, vähenedes vastavalt 24% ja 41%. Üldkolesterooli taseme alandamine Semaglutidiga tõi kaasa kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli taseme languse 25%, kuid madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli tase ei muutunud. Survodutide kolesteroolitaset alandavat toimet täheldati kõigi lipoproteiini komponentide puhul, sealhulgas madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli 39% vähenemist [5].
Kokkuvõtteks võib öelda, et kahe retseptori agonistina võib Survodutide reguleerida ainevahetust, alandada vere glükoosisisaldust, vähendada kehakaalu, parandada kardiovaskulaarseid riskitegureid ja parandada mittealkohoolse steatohepatiidi markereid. See annab uusi ideid seotud haiguste raviks ja on väga oluline patsientide tervisetaseme parandamisel.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Le Roux C on teadlane, kes on seotud mitmete organisatsioonidega. Nende hulka kuuluvad Dublini ülikooli kolledž, St Vincentsi haigla, Ulsteri ülikool, Saint Vincenti ülikooli haigla, St Vincentsi haigla, KU Leuven, Leuveni ülikooli haigla, Conway ülikooli ülikool, Ctr Diabet, Inst Conway, Göteborgi ülikool, Londoni Imperial College, ICL, Dublini ülikool, Istituto per la Sintesi Organica-NR, MaaISstrich Organica-NR. King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Parki haigla ning riiklik neuroloogia- ja neurokirurgiahaigla.
Tema uurimisvaldkonnad on laiaulatuslikud, hõlmates kirurgiat, endokrinoloogiat ja ainevahetust, toitumist ja dieteetikat, onkoloogiat ning biokeemiat ja molekulaarbioloogiat. Tema töö nendes valdkondades näitab tema laialdasi teadmisi ja märkimisväärset panust arstiteaduse edenemisse. Le Roux C on loetletud tsitaadi viites [2].
