▎ Survodutide-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van Survodutide?
Prevalentie van stofwisselingsziekten:
Met de versnelling van het levenstempo en de verandering van de voedingsstructuur zijn stofwisselingsziekten zoals obesitas, diabetes mellitus type 2 en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) mondiale uitdagingen voor de volksgezondheid geworden. De prevalentie van metabool-geassocieerde leververvetting (MAFLD) bedraagt bijvoorbeeld meer dan 30%, en er wordt voorspeld dat metabolische dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) in 2030 de belangrijkste oorzaak van levertransplantatie zal worden, wat een enorme last op de gezondheidszorg zal leggen.
Beperkingen van bestaande medicijnen:
Traditionele GLP-1-medicijnen hebben bepaalde beperkingen bij de behandeling van stofwisselingsziekten. Voor sommige patiënten is het gewichtsverlieseffect niet bevredigend, of zij kunnen gastro-intestinale bijwerkingen ervaren. Bovendien is hun vermogen om het levervetmetabolisme te verbeteren beperkt en kan bij langdurig gebruik tolerantie ontstaan.
Voordelen van dubbele agonisten:
Als dubbele agonist van de glucagonachtige peptide-1-receptor (GLP-1R) en de glucagonreceptor (GCGR) kan Survodutide het metabolisme vanuit meerdere dimensies reguleren. Via de GLP-1R-route kan het de eetlust onderdrukken, de maaglediging vertragen en de insulinesecretie bevorderen om de bloedsuikerspiegel te verlagen. Via de GCGR-route kan het de vetzuuroxidatie in de lever verbeteren, de vetophoping verminderen en leverfibrose direct verbeteren, wat goede therapeutische effecten op obesitas, diabetes en leverziekten aantoont in dierproeven.
Wat is het werkingsmechanisme van Survodutide?
1. Dubbelreceptoragonisme
Survodutide is een dubbele agonist van de glucagonreceptor (GCGR)/glucagonachtige peptide-1-receptor (GLP-1R).
GLP-1R-agonisme
Na activering van de GLP-1-receptor kan het de glucose-afhankelijke insulinesecretie versterken en de glucagonsecretie remmen, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Wanneer Survovudutide GLP-1R activeert, kan het de insulinesecretie door de β-cellen van het pancreaseilandje bevorderen en tegelijkertijd de glucagonsecretie door de α-cellen van het pancreaseilandje verminderen, waardoor een fijne regulatie van de bloedglucose wordt bereikt [1]..
Bovendien kan GLP-1R-agonisme ook de maaglediging vertragen en het gevoel van volheid vergroten, waardoor de voedselinname wordt verminderd en het lichaamsgewicht onder controle wordt gehouden.
GCGR-agonisme
Het activeren van de glucagonreceptor kan het energieverbruik verhogen en de vetafbraak bevorderen. Survodutide stimuleert GCGR, verhoogt het energiemetabolisme van het lichaam en stimuleert de afbraak van triglyceriden in vetweefsel in vetzuren en glycerol, waardoor het lichaam een energiebron krijgt [1].
2. Effecten op het metabolisme
Verbetering van het glucosemetabolisme
Survovudutide verlaagt het niveau van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) aanzienlijk. In klinische onderzoeken vertoonden patiënten met type 2-diabetes die werden behandeld met Survovudutide een significante afname van de HbA1c-waarden na 16 weken behandeling. Vergeleken met semaglutide had de lage dosis Survovudutide (DG2) bijvoorbeeld een vergelijkbaar effect bij het verlagen van HbA1c. Het HbA1c-niveau in de DG2-groep daalde met 15,95 mmol/mol (-1,46%), terwijl dat in de semaglutide-groep daalde met 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Het werkingsmechanisme kan worden bereikt door de insulinesecretie te verhogen, de glucagonsecretie te remmen en de opname en het gebruik van glucose door perifere weefsels te verbeteren.
Regulatie van het lipidenmetabolisme
Survovudutide kan de bloedlipideniveaus verlagen. In een onderzoek onder zwaarlijvige patiënten verlaagde Survodutide, vergeleken met de placebo, significant de triglyceriden (TG)-spiegel, en verlaagde ook de niveaus van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), totaal cholesterol (TC) en lipoproteïne-cholesterol met niet-hoge dichtheid (non-HDL-C) in sommige dosisgroepen [2]..
Tegelijkertijd kan Survodutide ook het levervetgehalte verlagen. In een onderzoek onder patiënten met metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) was het aandeel van de met Survovudutide behandelde patiënten bij wie het levervetgehalte met minstens 30% daalde, significant hoger dan dat in de placebogroep. Zo bereikten bijvoorbeeld 63%, 67% en 57% van de patiënten in respectievelijk de groepen Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg en 6,0 mg deze indicator, terwijl slechts 14% in de placebogroep [3].
3. Effecten op het cardiovasculaire systeem
Verbetering van cardiovasculaire risicofactoren
Survovudutide kan de bloeddruk verlagen. Bij zwaarlijvige patiënten daalden, vergeleken met de placebo, zowel de systolische bloeddruk (SBP) als de diastolische bloeddruk (DBP) significant na behandeling met Survodutide. Bij de daadwerkelijke behandeling kan Survodutide de SBP met maximaal 10,2 mmHg en de DBP met 4,8 mmHg verlagen, en het bloeddrukverlagende effect is vergelijkbaar, ongeacht of de patiënt vóór de screening hypertensie had [2]..
Bovendien kan Survodutide ook de tailleomtrek verminderen. Bij zwaarlijvige patiënten nam de tailleomtrek van patiënten in alle dosisgroepen van Survodutide af, en de groep die 4,8 mg kreeg, had de grootste gemiddelde afname, namelijk 16,6 cm [2]..
Effecten op markers van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)
Survovudutide kan een verbeterend effect hebben op bepaalde markers van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Huidige studies suggereren dat Survodutide een rol kan spelen bij het remmen van de ontwikkeling van NASH door het verbeteren van het levervetmetabolisme en de ontstekingstoestand [4]..
Wat zijn de toepassingen van Survodutide?
1. Behandeling van diabetes mellitus type 2 en obesitas
Als langwerkende dubbele agonist wordt Survodutide eenmaal per week toegediend en is er sprake van significante effecten bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 (T2DM) en obesitas.
Vermindering van geglyceerd hemoglobine (HbA1c):
Meerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Survodutide het HbA1c-niveau bij patiënten effectief kan verlagen. In een onderzoek onder T2DM-patiënten daalde het HbA1c-niveau na 16 weken behandeling bijvoorbeeld met maximaal 1,7% [4] . HbA1c is een belangrijke indicator die de bloedglucoseregulatie op lange termijn weerspiegelt, en de afname ervan betekent dat de bloedglucoseregulatie van de patiënt is verbeterd.
Aanzienlijk gewichtsverlies:
Voor patiënten met zowel T2DM als obesitas kan Survodutide een gewichtsverlies tot 14,9% bereiken gedurende 46 weken behandeling [4] . Dit is een belangrijke doorbraak voor patiënten die last hebben van de gewichtstoename die vaak wordt veroorzaakt door traditionele antidiabetica. Gewichtsverlies helpt niet alleen het uiterlijk en de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren, maar vermindert ook het risico op complicaties zoals hart- en vaatziekten.
2. Verbetering van cardiovasculaire risicofactoren
Survodutide heeft ook een positieve invloed op cardiovasculaire risicofactoren.
Bloeddrukverlaging:
In een klinisch onderzoek bij zwaarlijvige patiënten kan Survodutide, vergeleken met de placebo, de systolische bloeddruk met maximaal 10,2 mmHg en de diastolische bloeddruk met 4,8 mmHg verlagen [2] . De verlaging van de bloeddruk is van groot belang voor de preventie van hart- en vaatziekten, vooral voor patiënten met zowel obesitas als hoge bloeddruk.
Verbetering van bloedlipideparameters:
Survodutide kan het triglyceridenniveau (TG) verlagen en heeft ook een bepaald verbeterend effect op bloedlipideparameters zoals lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), totaal cholesterol (TC) en lipoproteïne-cholesterol zonder hoge dichtheid (non-HDL-C) [2] . Bij de geplande behandeling daalde de gemiddelde TG in alle Survodutide-groepen bijvoorbeeld aanzienlijk.
3. Behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)
Survodutide vertoont ook potentieel bij de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
Verbetering van de leverhistologie:
In een 48 weken durende klinische fase 2-studie bij volwassen patiënten met MASH (metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis) en leverfibrose was Survodutide superieur aan de placebo wat betreft het verbeteren van MASH zonder leverfibrose te verergeren. Concreet vertoonde onder de patiënten die met verschillende doses Survodutide werden behandeld, 47% van de patiënten in de 2,4 mg-groep, 62% van de patiënten in de 4,8 mg-groep en 43% van de patiënten in de 6,0 mg-groep verbetering in MASH, terwijl slechts 14% in de placebogroep [3]..
Vermindering van het levervetgehalte:
Survodutide kan ook het vetgehalte in de lever verlagen. In het bovengenoemde klinische onderzoek had 63%, 67% en 57% van de patiënten behandeld met respectievelijk 2,4 mg, 4,8 mg en 6,0 mg doses Survodutide een afname van het levervetgehalte van ten minste 30%, terwijl slechts 14% in de placebogroep [3]..
Verbetering van leverfibrose:
Bovendien heeft het de leverfibrose tot op zekere hoogte verbeterd. In dit onderzoek vertoonde 34%, 36% en 34% van de patiënten behandeld met respectievelijk 2,4 mg, 4,8 mg en 6,0 mg doses Survodutide een verbetering in leverfibrose van ten minste één stadium, terwijl dit 22% was in de placebogroep [3]..
4. Invloed op voedselvoorkeuren en verbetering van dyslipidemie
In een zwaarlijvig hamstermodel kunnen zowel Survodutide als een ander medicijn, Semaglutid, gewichtsverlies veroorzaken en de insulineresistentie-index (HOMA-IR) verlagen, maar ze hebben verschillende effecten op voedselvoorkeuren en dyslipidemie.
Effect op voedselinname:
Semaglutid verminderde de inname van regulier voer en vetrijk voer significant in de eerste week van de behandeling, maar keerde daarna terug naar de uitgangswaarde. Tegelijkertijd verhoogde het de inname van normaal water aanzienlijk en verminderde de inname van fructoserijk water. Daarentegen veranderde Survodutide de inname van regulier voer en normaal water niet, maar verminderde de inname van vetrijk voer en fructoserijk water aanzienlijk tijdens de behandelingsperiode van 5 weken [5]..
Effect op bloedlipiden:
Zowel Semaglutid als Survodutide kunnen het totale cholesterolgehalte in plasma aanzienlijk verlagen, met een verlaging van respectievelijk 24% en 41%. De verlaging van het totale cholesterolgehalte door Semaglutid leidde tot een daling van 25% in het hogedichtheidlipoproteïne-cholesterolgehalte, maar het lagedichtheidlipoproteïne-cholesterolgehalte veranderde niet. Het cholesterolverlagende effect van Survodutide werd waargenomen in alle lipoproteïnecomponenten, waaronder een reductie van 39% in lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid [5]..
Concluderend kan Survodutide als dubbele receptoragonist het metabolisme reguleren, de bloedglucose verlagen, het lichaamsgewicht verminderen, cardiovasculaire risicofactoren verbeteren en markers van niet-alcoholische steatohepatitis verbeteren. Het levert nieuwe ideeën op voor de behandeling van gerelateerde ziekten en is van groot belang voor het verbeteren van het gezondheidsniveau van patiënten.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Le Roux C is als onderzoeker verbonden aan een aantal organisaties. Deze omvatten University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Universitair Ziekenhuis Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Universiteit van Maastricht, King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital en Nationaal Ziekenhuis voor Neurologie en Neurochirurgie.
Zijn onderzoeksinteresses zijn breed en omvatten chirurgie, endocrinologie en metabolisme, voeding en diëtetiek, oncologie en biochemie en moleculaire biologie. Zijn werk op deze gebieden getuigt van zijn uitgebreide expertise en de belangrijke bijdragen die hij heeft geleverd aan de vooruitgang van de medische wetenschap. Le Roux C wordt vermeld in de referentie van citaat [2].
