▎ Výzkum survodutidu
Jaké je pozadí výzkumu Survodutide?
Prevalence metabolických onemocnění:
Se zrychlením životního tempa a změnou struktury stravy se metabolická onemocnění, jako je obezita, diabetes mellitus 2. typu a nealkoholická steatohepatitida (NASH), staly globálními výzvami v oblasti veřejného zdraví. Například prevalence metabolické ztučnění jater (MAFLD) přesahuje 30 % a předpokládá se, že do roku 2030 se steatohepatitida spojená s metabolickou dysfunkcí (MASH) stane hlavní příčinou transplantace jater, což bude znamenat obrovskou zátěž pro systém zdravotní péče.
Omezení existujících léků:
Tradiční GLP-1 léky mají určitá omezení v léčbě metabolických onemocnění. U některých pacientů není účinek hubnutí uspokojivý nebo se u nich mohou objevit gastrointestinální nežádoucí účinky. Navíc jejich schopnost zlepšovat metabolismus jaterních tuků je omezená a při dlouhodobém užívání se může vyvinout tolerance.
Výhody duálních agonistů:
Survodutide jako duální agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1R) a receptoru glukagonu (GCGR) může regulovat metabolismus z mnoha dimenzí. Prostřednictvím dráhy GLP-1R může potlačovat chuť k jídlu, zpomalovat vyprazdňování žaludku a podporovat sekreci inzulínu ke snížení hladiny glukózy v krvi. Prostřednictvím dráhy GCGR může zvýšit oxidaci mastných kyselin v játrech, snížit hromadění tuku a přímo zlepšit jaterní fibrózu, což prokazuje dobré terapeutické účinky na obezitu, diabetes a onemocnění jater v experimentech na zvířatech.
Jaký je mechanismus účinku Survodutidu?
1. Duální receptorový agonismus
Survodutid je duální agonista receptoru glukagonu (GCGR)/receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1R).
Agonismus GLP-1R
Po aktivaci receptoru GLP-1 může zvýšit sekreci inzulínu závislou na glukóze a inhibovat sekreci glukagonu, čímž se sníží hladina glukózy v krvi. Když Survovudutid aktivuje GLP-1R, může podporovat sekreci inzulínu β buňkami pankreatických ostrůvků a současně snižovat sekreci glukagonu α buňkami pankreatických ostrůvků, čímž je dosaženo jemné regulace krevní glukózy [1]..
Navíc agonismus GLP-1R může také zpomalit vyprazdňování žaludku a zvýšit pocit plnosti, čímž pomáhá snížit příjem potravy a kontrolovat tělesnou hmotnost.
GCGR agonismus
Aktivace glukagonového receptoru může zvýšit spotřebu energie a podpořit odbourávání tuků. Survodutid stimuluje GCGR, zvyšuje hladinu energetického metabolismu v těle a urychluje rozklad triglyceridů v tukové tkáni na mastné kyseliny a glycerol, což je zdroj energie pro tělo [1].
2. Účinky na metabolismus
Zlepšení metabolismu glukózy
Survovudutid významně snižuje hladinu glykovaného hemoglobinu (HbA1c). V klinických studiích vykazovali pacienti s diabetem 2. typu léčení Survovudutidem významný pokles hladin HbA1c po 16 týdnech léčby. Například ve srovnání se semaglutidem měl nízkodávkovaný Survovudutid (DG2) podobný účinek na snížení HbA1c. Hladina HbA1c ve skupině DG2 poklesla o 15,95 mmol/mol (-1,46 %), zatímco ve skupině semaglutidové se snížila o 16,07 mmol/mol (-1,47 %) [1].
Mechanismu jeho účinku lze dosáhnout zvýšením sekrece inzulínu, inhibicí sekrece glukagonu a zlepšením příjmu a využití glukózy periferními tkáněmi.
Regulace metabolismu lipidů
Survovudutid může snížit hladinu lipidů v krvi. Ve studii s obézními pacienty ve srovnání s placebem Survodutide významně snížil hladinu triglyceridů (TG) a také snížil hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (non-HDL-C) v některých dávkových skupinách [2]..
Současně může Survodutide také snížit obsah tuku v játrech. Ve studii pacientů se steatohepatitidou asociovanou s metabolickou dysfunkcí (MASH) byl podíl pacientů léčených Survovudutidem, u kterých se obsah tuku v játrech snížil alespoň o 30 %, významně vyšší než ve skupině s placebem. Například 63 %, 67 % a 57 % pacientů ve skupinách Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg dosáhlo tohoto ukazatele, zatímco ve skupině s placebem pouze 14 % [3].
3. Účinky na kardiovaskulární systém
Zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů
Survovudutid může snížit krevní tlak. U obézních pacientů se ve srovnání s placebem po léčbě přípravkem Survodutide významně snížil systolický krevní tlak (SBP) i diastolický krevní tlak (DBP). Při skutečné léčbě může Survodutide snížit SBP až o 10,2 mmHg a DBP o 4,8 mmHg a účinek na snížení krevního tlaku je podobný bez ohledu na to, zda měl pacient před screeningem hypertenzi [2]..
Kromě toho může Survodutide také snížit obvod pasu. U obézních pacientů se obvod pasu pacientů ve všech dávkových skupinách Survodutidu zmenšil a ve skupině 4,8 mg došlo k největšímu průměrnému zmenšení, které bylo 16,6 cm [2]..
Účinky na markery nealkoholické steatohepatitidy (NASH)
Survovudutid může mít zlepšující účinek na určité markery nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Současné studie naznačují, že Survodutide může hrát roli v inhibici rozvoje NASH zlepšením metabolismu jaterních tuků a zánětlivého stavu [4]..
Jaké jsou aplikace Survodutide?
1. Léčba diabetu mellitu 2. typu a obezity
Survodutide jako dlouhodobě působící duální agonista se podává jednou týdně a prokázal významné účinky při léčbě diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a obezity.
Snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c):
Několik klinických studií ukázalo, že Survodutide může u pacientů účinně snížit hladinu HbA1c. Například ve studii pacientů s T2DM došlo po 16 týdnech léčby ke snížení hladiny HbA1c až o 1,7 % [4] . HbA1c je důležitým ukazatelem odrážejícím dlouhodobou kontrolu hladiny glukózy v krvi a její pokles znamená, že kontrola hladiny glukózy v krvi pacienta se zlepšila.
Výrazný úbytek hmotnosti:
U pacientů s T2DM i obezitou může Survodutide dosáhnout úbytku hmotnosti až 14,9 % během 46 týdnů léčby [4] . Jde o důležitý průlom pro pacienty, které trápí přibývání na váze, často způsobené tradičními antidiabetiky. Hubnutí pomáhá nejen zlepšit vzhled pacienta a kvalitu života, ale také snižuje riziko komplikací, jako jsou kardiovaskulární onemocnění.
2. Zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů
Survodutid má také pozitivní vliv na kardiovaskulární rizikové faktory.
Snížení krevního tlaku:
V klinické studii u obézních pacientů může Survodutide ve srovnání s placebem snížit systolický krevní tlak až o 10,2 mmHg a diastolický krevní tlak o 4,8 mmHg [2] . Snížení krevního tlaku má velký význam pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění, zejména u pacientů s obezitou i hypertenzí.
Zlepšení parametrů krevních lipidů:
Survodutid může snížit hladinu triglyceridů (TG) a má také určitý zlepšující účinek na parametry krevních lipidů, jako je lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), celkový cholesterol (TC) a cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (non-HDL-C) [2] . Například v plánované léčbě se průměrná TG ve všech skupinách Survodutidu významně snížila.
3. Léčba nealkoholické steatohepatitidy (NASH)
Survodutid také vykazuje potenciál v léčbě nealkoholické steatohepatitidy (NASH).
Zlepšení histologie jater:
Ve 48týdenní klinické studii fáze 2 u dospělých pacientů s MASH (steatohepatitida spojená s metabolickou dysfunkcí) a jaterní fibrózou byl přípravek Survodutide lepší než placebo ve zlepšení MASH bez zhoršení jaterní fibrózy. Konkrétně mezi pacienty léčenými různými dávkami Survodutidu vykázalo zlepšení MASH 47 % pacientů ve skupině 2,4 mg, 62 % pacientů ve skupině 4,8 mg a 43 % pacientů ve skupině 6,0 mg, zatímco pouze 14 % ve skupině s placebem [3].
Snížení obsahu tuku v játrech:
Survodutid může také snížit obsah tuku v játrech. Ve výše uvedené klinické studii došlo u 63 %, 67 % a 57 % pacientů léčených dávkami 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg Survodutidu ke snížení obsahu tuku v játrech alespoň o 30 %, zatímco ve skupině s placebem pouze 14 % [3].
Zlepšení jaterní fibrózy:
Navíc do určité míry zlepšila fibrózu jater. V této studii vykázalo 34 %, 36 % a 34 % pacientů léčených dávkami 2,4 mg, 4,8 mg a 6,0 mg Survodutidu zlepšení jaterní fibrózy alespoň o jedno stadium, zatímco ve skupině s placebem to bylo 22 % [3]..
4. Vliv na preference potravin a zlepšení dyslipidémie
V modelu obézního křečka mohou Survodutide i další lék, Semaglutid, vyvolat úbytek hmotnosti a snížit index inzulinové rezistence (HOMA-IR), ale mají různé účinky na preference jídla a dyslipidémii.
Vliv na příjem potravy:
Semaglutid významně snížil příjem běžného krmiva a krmiva s vysokým obsahem tuku v prvním týdnu léčby, ale poté se vrátil na výchozí hodnotu. Zároveň výrazně zvýšil příjem normální vody a snížil příjem vody bohaté na fruktózu. Naproti tomu Survodutide nezměnil příjem běžného krmiva a normální vody, ale významně snížil příjem krmiva s vysokým obsahem tuku a vody bohaté na fruktózu během 5týdenního léčebného období [5]..
Účinek na krevní lipidy:
Semaglutid i Survodutid mohou významně snížit hladinu celkového cholesterolu v plazmě, a to o 24 % a 41 %. Snížení hladiny celkového cholesterolu přípravkem Semaglutid vedlo k 25% poklesu hladiny cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou, ale hladina cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou se nezměnila. Účinek Survodutidu na snížení cholesterolu byl pozorován u všech složek lipoproteinů, včetně 39% snížení cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou [5].
Závěrem lze říci, že jako duální receptorový agonista může Survodutide regulovat metabolismus, snižovat hladinu glukózy v krvi, snižovat tělesnou hmotnost, zlepšovat kardiovaskulární rizikové faktory a zlepšovat markery nealkoholické steatohepatitidy. Přináší nové nápady pro léčbu souvisejících onemocnění a má velký význam pro zlepšení zdravotní úrovně pacientů.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Le Roux C je výzkumný pracovník spojený s řadou organizací. Patří mezi ně University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Foto-Reativitatrich University, King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital a National Hospital for Neurology & Neurochirurgy.
Jeho výzkumné zájmy jsou široké – zahrnují chirurgii, endokrinologii a metabolismus, výživu a dietetiku, onkologii a biochemii a molekulární biologii. Jeho práce v těchto oblastech dokazuje jeho rozsáhlé odborné znalosti a významný přínos, který učinil k pokroku lékařské vědy. Le Roux C je uveden v odkazu na citaci [2].
