▎ Survodutideforskning
Hva er forskningsbakgrunnen til Survodutide?
Forekomst av metabolske sykdommer:
Med akselerasjonen i livets tempo og endringen i kostholdsstrukturen har metabolske sykdommer som fedme, type 2 metabolisme mellitus og alkoholfri steatohepatitt (NASH) blitt globale folkehelseutfordringer. For eksempel overstiger forekomsten av metabolsk-assosiert fettleversykdom (MAFLD) 30 %, og det er spådd at innen 2030 vil metabolsk dysfunksjon-assosiert steatohepatitt (MASH) bli hovedårsaken til levertransplantasjon, og pålegge helsevesenet en stor belastning.
Begrensninger for eksisterende stoffer:
Tradisjonelle GLP-1 legemidler har visse begrensninger i behandlingen av metabolske sykdommer. For noen pasienter er vekttapeffekten ikke tilfredsstillende, eller de kan oppleve gastrointestinale bivirkninger. Dessuten er deres evne til å forbedre leverfettmetabolismen begrenset, og toleranse kan utvikles ved langvarig bruk.
Fordeler med doble agonister:
Som en dobbel agonist av den glukagonlignende peptid-1-reseptoren (GLP-1R) og glukagonreseptoren (GCGR), kan Survodutide regulere metabolismen fra flere dimensjoner. Gjennom GLP-1R-veien kan den undertrykke appetitten, forsinke magetømming og fremme insulinsekresjon for å senke blodsukkernivået. Gjennom GCGR-veien kan den forbedre fettsyreoksidasjonen i leveren, redusere fettakkumulering og direkte forbedre leverfibrose, og demonstrere gode terapeutiske effekter på fedme, metabolisme og leversykdommer i dyreforsøk.
Hva er virkningsmekanismen til Survodutide?
1. Dobbeltreseptoragonisme
Survodutide er en dobbel agonist av glukagonreseptoren (GCGR)/glukagonlignende peptid-1-reseptor (GLP-1R).
GLP-1R agonisme
Etter aktivering av GLP-1-reseptoren kan den øke glukoseavhengig insulinsekresjon og hemme glukagonsekresjon, og dermed redusere blodsukkernivået. Når Survovudutide aktiverer GLP-1R, kan det fremme insulinsekresjon av bukspyttkjerteløyen β-celler og samtidig redusere glukagonsekresjonen av α-celler i bukspyttkjerteløyen, og oppnå finregulering av blodsukker [1].
I tillegg kan GLP-1R-agonisme også forsinke magetømming og øke metthetsfølelsen, og dermed bidra til å redusere matinntaket og kontrollere kroppsvekten.
GCGR-agonisme
Aktivering av glukagonreseptoren kan øke energiforbruket og fremme fettnedbrytningen. Survodutide stimulerer GCGR, øker kroppens energimetabolismenivå og fører til nedbrytning av triglyserider i fettvev til fettsyrer og glyserol, og gir en energikilde for kroppen [1].
2. Effekter på metabolisme
Forbedring av glukosemetabolismen
Survovudutid reduserer nivået av glykert hemoglobin (HbA1c) betydelig. I kliniske studier viste type 2-metabolismepasienter behandlet med Survovudutide en signifikant reduksjon i HbA1c-nivåer etter 16 ukers behandling. For eksempel, sammenlignet med semaglutid, hadde lavdose Survovudutide (DG2) en lignende effekt for å redusere HbA1c. HbA1c-nivået i DG2-gruppen gikk ned med 15,95 mmol/mol (-1,46 %), mens det i semaglutidgruppen sank med 16,07 mmol/mol (-1,47 %) [1].
Virkningsmekanismen kan oppnås ved å øke insulinsekresjonen, hemme glukagonsekresjonen og forbedre opptak og utnyttelse av glukose i perifert vev.
Regulering av lipidmetabolisme
Survovudutide kan redusere lipidnivået i blodet. I en studie av overvektige pasienter, sammenlignet med placebo, reduserte Survodutide triglyseridnivået (TG) signifikant, og reduserte også nivåene av lavdensitetslipoprotein (LDL), totalkolesterol (TC) og ikke-høydensitetslipoproteinkolesterol (ikke-HDL-C) i noen dosegrupper [2].
Samtidig kan Survodutide også redusere leverens fettinnhold. I en studie av pasienter med metabolsk dysfunksjon-assosiert steatohepatitt (MASH), var andelen pasienter behandlet med Survovudutide hvis fettinnhold i leveren sank med minst 30 % signifikant høyere enn i placebogruppen. For eksempel nådde 63 %, 67 % og 57 % av pasientene i gruppene henholdsvis Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg denne indikatoren, mens bare 14 % i placebogruppen [3].
3. Effekter på det kardiovaskulære systemet
Forbedring av kardiovaskulære risikofaktorer
Survovudutide kan senke blodtrykket. Hos overvektige pasienter, sammenlignet med placebo, sank både systolisk blodtrykk (SBP) og diastolisk blodtrykk (DBP) signifikant etter behandling med Survodutide. I faktisk behandling kan Survodutide redusere SBP med opptil 10,2 mmHg og DBP med 4,8 mmHg, og den blodtrykkssenkende effekten er lik uavhengig av om pasienten hadde hypertensjon før screening [2].
I tillegg kan Survodutide også redusere midjeomkretsen. Hos overvektige pasienter ble midjeomkretsen til pasienter i alle Survodutide-dosegruppene redusert, og 4,8 mg-gruppen hadde den største gjennomsnittlige reduksjonen, som var 16,6 cm [2].
Effekter på markører av ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH)
Survovudutide kan ha en forbedrende effekt på visse markører for ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). Aktuelle studier tyder på at Survodutide kan spille en rolle i å hemme utviklingen av NASH ved å forbedre leverfettmetabolismen og den inflammatoriske tilstanden [4].
Hva er bruken av Survodutide?
1. Behandling av type 2-metabolisme Mellitus og fedme
Som en langtidsvirkende dobbel agonist administreres Survodutide en gang i uken og har vist betydelige effekter ved behandling av type 2 metabolisme mellitus (T2DM) og fedme.
Reduksjon av glykert hemoglobin (HbA1c):
Flere kliniske studier har vist at Survodutide effektivt kan redusere HbA1c-nivået hos pasienter. For eksempel, i en studie av T2DM-pasienter, etter 16 ukers behandling, sank HbA1c-nivået med opptil 1,7 % [4] . HbA1c er en viktig indikator som gjenspeiler langsiktig blodsukkerkontroll, og reduksjonen betyr at pasientens blodsukkerkontroll er forbedret.
Betydelig vekttap:
For pasienter med både T2DM og fedme kan Survodutide oppnå et vekttap på opptil 14,9 % i løpet av 46 ukers behandling [4] . Dette er et viktig gjennombrudd for pasienter som er plaget av vektøkningen som ofte forårsakes av tradisjonelle antidiabetika. Vekttap bidrar ikke bare til å forbedre pasientens utseende og livskvalitet, men reduserer også risikoen for komplikasjoner som hjerte- og karsykdommer.
2. Forbedring av kardiovaskulære risikofaktorer
Survodutide har også en positiv innvirkning på kardiovaskulære risikofaktorer.
Blodtrykksreduksjon:
I en klinisk studie med overvektige pasienter, sammenlignet med placebo, kan Survodutide redusere systolisk blodtrykk med opptil 10,2 mmHg og diastolisk blodtrykk med 4,8 mmHg [2] . Blodtrykksreduksjonen har stor betydning for forebygging av hjerte- og karsykdommer, spesielt for pasienter med både overvekt og hypertensjon.
Forbedring av blodlipidparametre:
Survodutide kan redusere triglyseridnivået (TG) og har også en viss forbedrende effekt på blodlipidparametre som høydensitetslipoprotein (HDL), lavdensitetslipoprotein (LDL), totalkolesterol (TC) og ikke-høydensitetslipoproteinkolesterol (ikke-HDL-C) [2] . For eksempel, i den planlagte behandlingen, sank gjennomsnittlig TG i alle Survodutide-gruppene signifikant.
3. Behandling av ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH)
Survodutide viser også potensial i behandlingen av alkoholfri steatohepatitt (NASH).
Forbedring av leverhistologi:
I en 48-ukers, fase 2-studie med voksne pasienter med MASH (metabolsk dysfunksjon-assosiert steatohepatitt) og leverfibrose, var Survodutide overlegen placebo i å forbedre MASH uten å forverre leverfibrose. Spesifikt, blant pasienter behandlet med forskjellige doser av Survodutide, viste 47 % av pasientene i 2,4 mg-gruppen, 62 % av pasientene i 4,8 mg-gruppen og 43 % av pasientene i 6,0 mg-gruppen forbedring i MASH, mens bare 14 % i placebogruppen [3].
Reduksjon av leverfettinnhold:
Survodutide kan også redusere leverens fettinnhold. I den ovennevnte kliniske studien hadde 63 %, 67 % og 57 % av pasientene behandlet med henholdsvis 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg doser av Survodutide en reduksjon i leverfettinnholdet på minst 30 %, mens bare 14 % i placebogruppen [3].
Forbedring av leverfibrose:
I tillegg har det forbedret leverfibrose til en viss grad. I denne studien viste 34 %, 36 % og 34 % av pasientene behandlet med henholdsvis 2,4 mg, 4,8 mg og 6,0 mg doser av Survodutide en forbedring i leverfibrose i minst ett stadium, mens det var 22 % i placebogruppen [3].
4. Påvirkning på matpreferanser og forbedring av dyslipidemi
I en overvektig hamstermodell kan både Survodutide og et annet medikament, Semaglutid, indusere vekttap og redusere insulinresistensindeksen (HOMA-IR), men de har forskjellige effekter på matpreferanser og dyslipidemi.
Effekt på matinntak:
Semaglutid reduserte inntaket av vanlig fôr og fôr med høyt fett betydelig den første uken av behandlingen, men returnerte deretter til utgangsverdien. Samtidig økte det inntaket av normalt vann betydelig og reduserte inntaket av fruktoserikt vann. Survodutide endret derimot ikke inntaket av vanlig fôr og normalt vann, men reduserte inntaket av fôr med høyt fettinnhold og fruktoserikt vann betydelig i løpet av den 5 uker lange behandlingsperioden [5].
Effekt på blodlipider:
Både Semaglutid og Survodutide kan redusere totalkolesterolnivået i plasma betydelig, med en reduksjon på henholdsvis 24 % og 41 %. Reduksjonen av det totale kolesterolnivået med Semaglutid førte til en 25 % reduksjon i høydensitetslipoproteinkolesterolnivået, men lavdensitetslipoproteinkolesterolnivået endret seg ikke. Den kolesterolsenkende effekten av Survodutide ble observert i alle lipoproteinkomponenter, inkludert en 39 % reduksjon i lavdensitetslipoproteinkolesterol [5].
Avslutningsvis kan Survodutide som en dobbel reseptoragonist regulere metabolisme, senke blodsukker, redusere kroppsvekt, forbedre kardiovaskulære risikofaktorer og forbedre markører for ikke-alkoholisk steatohepatitt. Det gir nye ideer for behandling av relaterte sykdommer og er av stor betydning for å forbedre helsenivået til pasienter.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Le Roux C er en forsker tilknyttet en rekke organisasjoner. Disse inkluderer University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Universitetssykehuset Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gøteborg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Foto'CNRattivita e la Foto's University Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital og National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Forskningsinteressene hans spenner bredt, og dekker kirurgi, endokrinologi og metabolisme, ernæring og kosthold, onkologi og biokjemi og molekylærbiologi. Hans arbeid på disse områdene viser hans omfattende ekspertise og de betydelige bidragene han har gitt til å fremme medisinsk vitenskap. Le Roux C er oppført i referansen til sitat [2].
