▎ Survodutideforskning
Vilken är forskningsbakgrunden för Survodutide?
Prevalens av metabola sjukdomar:
Med den accelererande livstakten och förändringen av koststrukturen har metabola sjukdomar som fetma, typ 2-diabetes mellitus och alkoholfri steatohepatit (NASH) blivit globala folkhälsoutmaningar. Till exempel överstiger prevalensen av metabolisk associerad fettleversjukdom (MAFLD) 30 %, och det förutspås att år 2030 kommer metabolisk dysfunktionsassocierad steatohepatit (MASH) att bli den främsta orsaken till levertransplantation, vilket kommer att lägga en enorm börda på sjukvården.
Begränsningar för befintliga droger:
Traditionella GLP-1-läkemedel har vissa begränsningar vid behandling av metabola sjukdomar. För vissa patienter är viktminskningseffekten inte tillfredsställande, eller så kan de uppleva gastrointestinala biverkningar. Dessutom är deras förmåga att förbättra leverfettsdiabetes begränsad, och tolerans kan utvecklas vid långvarig användning.
Fördelar med dubbla agonister:
Som en dubbel agonist av den glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R) och glukagonreceptorn (GCGR), kan Survodutide reglera diabetes från flera dimensioner. Genom GLP-1R-vägen kan den undertrycka aptiten, fördröja magtömning och främja insulinutsöndring för att sänka blodsockernivåerna. Genom GCGR-vägen kan den förbättra fettsyraoxidationen i levern, minska fettansamlingen och direkt förbättra leverfibros, vilket visar goda terapeutiska effekter på fetma, diabetes och leversjukdomar i djurförsök.
Vad är verkningsmekanismen för Survodutide?
1. Agonism med dubbla receptorer
Survodutide är en dubbel agonist av glukagonreceptorn (GCGR)/glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R).
GLP-1R agonism
Efter aktivering av GLP-1-receptorn kan den öka den glukosberoende insulinutsöndringen och hämma glukagonutsöndringen och därigenom minska blodsockernivåerna. När Survovudutide aktiverar GLP-1R, kan det främja insulinutsöndringen av β-celler från bukspottkörtelöarna och samtidigt minska glukagonutsöndringen av α-celler i bukspottkörtelöarna, vilket uppnår finreglering av blodsockret [1].
Dessutom kan GLP-1R-agonism också fördröja magtömningen och öka känslan av fullkomlighet, vilket hjälper till att minska matintaget och kontrollera kroppsvikten.
GCGR agonism
Aktivering av glukagonreceptorn kan öka energiförbrukningen och främja fettnedbrytning. Survodutide stimulerar GCGR, ökar kroppens energinivå för diabetes och föranleder nedbrytningen av triglycerider i fettvävnaden till fettsyror och glycerol, vilket ger en energikälla för kroppen [1].
2. Effekter på diabetes
Förbättring av glukosdiabetes
Survovudutide minskar signifikant nivån av glykerat hemoglobin (HbA1c). I kliniska studier visade typ 2-diabetespatienter som behandlats med Survovudutide en signifikant minskning av HbA1c-nivåerna efter 16 veckors behandling. Till exempel, jämfört med GLP-1, hade lågdosen Survovudutide (DG2) en liknande effekt för att minska HbA1c. HbA1c-nivån i DG2-gruppen minskade med 15,95 mmol/mol (-1,46%), medan den i GLP-1-gruppen minskade med 16,07 mmol/mol (-1,47%) [1].
Dess verkningsmekanism kan uppnås genom att öka insulinutsöndringen, hämma glukagonutsöndringen och förbättra upptaget och utnyttjandet av glukos i perifera vävnader.
Reglering av lipiddiabetes
Survovudutide kan sänka blodlipidnivåerna. I en studie av överviktiga patienter, jämfört med placebo, minskade Survodutide signifikant triglyceridnivån (TG) och minskade även nivåerna av lågdensitetslipoprotein (LDL), totalkolesterol (TC) och icke-högdensitetslipoproteinkolesterol (icke-HDL-C) i vissa dosgrupper [2].
Samtidigt kan Survodutide också minska fetthalten i levern. I en studie av patienter med metabolisk dysfunktionsassocierad steatohepatit (MASH) var andelen patienter som behandlades med Survovudutide vars fetthalt i levern minskade med minst 30 % signifikant högre än i placebogruppen. Till exempel nådde 63 %, 67 % och 57 % av patienterna i grupperna Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg respektive 6,0 mg denna indikator, medan endast 14 % i placebogruppen [3].
3. Effekter på det kardiovaskulära systemet
Förbättring av kardiovaskulära riskfaktorer
Survovudutide kan sänka blodtrycket. Hos överviktiga patienter, jämfört med placebo, sjönk både systoliskt blodtryck (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP) signifikant efter behandling med Survodutide. Vid faktisk behandling kan Survodutide minska SBP med upp till 10,2 mmHg och DBP med 4,8 mmHg, och den blodtryckssänkande effekten är likartad oavsett om patienten hade hypertoni före screening [2].
Dessutom kan Survodutide också minska midjemåttet. Hos överviktiga patienter minskade midjemåttet för patienter i alla Survodutide-dosgrupper och gruppen med 4,8 mg hade den största genomsnittliga minskningen, som var 16,6 cm [2].
Effekter på markörer för icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH)
Survovudutide kan ha en förbättrad effekt på vissa markörer för alkoholfri steatohepatit (NASH). Aktuella studier tyder på att Survodutide kan spela en roll för att hämma utvecklingen av NASH genom att förbättra leverfettsdiabetes och det inflammatoriska tillståndet [4].
Vilka är tillämpningarna av Survodutide?
1. Behandling av typ 2-diabetes mellitus och fetma
Som en långverkande dubbel agonist administreras Survodutide en gång i veckan och har visat signifikanta effekter vid behandling av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och fetma.
Minskning av glykerat hemoglobin (HbA1c):
Flera kliniska prövningar har visat att Survodutide effektivt kan minska HbA1c-nivån hos patienter. Till exempel, i en studie av T2DM-patienter, efter 16 veckors behandling, minskade HbA1c-nivån med upp till 1,7 % [4] . HbA1c är en viktig indikator som återspeglar långsiktig blodsockerkontroll och dess minskning innebär att patientens blodsockerkontroll har förbättrats.
Betydande viktminskning:
För patienter med både T2DM och fetma kan Survodutide uppnå en viktminskning på upp till 14,9 % under 46 veckors behandling [4] . Detta är ett viktigt genombrott för patienter som besväras av den viktökning som ofta orsakas av traditionella antidiabetiska läkemedel. Viktminskning bidrar inte bara till att förbättra patientens utseende och livskvalitet utan minskar också risken för komplikationer som hjärt-kärlsjukdomar.
2. Förbättring av kardiovaskulära riskfaktorer
Survodutide har också en positiv inverkan på kardiovaskulära riskfaktorer.
Blodtryckssänkning:
I en klinisk prövning av överviktiga patienter, jämfört med placebo, kan Survodutide minska det systoliska blodtrycket med upp till 10,2 mmHg och det diastoliska blodtrycket med 4,8 mmHg [2] . Blodtryckssänkningen har stor betydelse för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar, särskilt för patienter med både fetma och högt blodtryck.
Förbättring av blodlipidparametrar:
Survodutide kan minska triglyceridnivån (TG) och har även en viss förbättrande effekt på blodlipidparametrar som högdensitetslipoprotein (HDL), lågdensitetslipoprotein (LDL), totalkolesterol (TC) och icke-högdensitetslipoproteinkolesterol (icke-HDL-C) [2] . Till exempel, i den planerade behandlingen, minskade den genomsnittliga TG i alla Survodutide-grupper signifikant.
3. Behandling av icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH)
Survodutide visar också potential vid behandling av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH).
Förbättring av leverhistologi:
I en 48-veckors, fas 2-studie av vuxna patienter med MASH (metabolisk dysfunktion-associerad steatohepatit) och leverfibros, var Survodutide överlägset placebo när det gäller att förbättra MASH utan att förvärra leverfibros. Specifikt, bland patienter som behandlats med olika doser av Survodutide, visade 47 % av patienterna i 2,4 mg-gruppen, 62 % av patienterna i 4,8 mg-gruppen och 43 % av patienterna i 6,0 mg-gruppen förbättring av MASH, medan endast 14 % i placebogruppen [3].
Minskning av leverfettinnehåll:
Survodutide kan också minska fetthalten i levern. I den ovan nämnda kliniska prövningen hade 63 %, 67 % och 57 % av patienterna som behandlades med 2,4 mg, 4,8 mg respektive 6,0 mg doser av Survodutide en minskning av leverfetthalten med minst 30 %, medan endast 14 % i placebogruppen [3].
Förbättring av leverfibros:
Dessutom har det förbättrat leverfibros till viss del. I denna studie visade 34 %, 36 % och 34 % av patienterna som behandlades med 2,4 mg, 4,8 mg respektive 6,0 mg doser av Survodutide en förbättring av leverfibros i minst ett stadium, medan det var 22 % i placebogruppen [3].
4. Inflytande på matpreferenser och förbättring av dyslipidemi
I en fet hamstermodell kan både Survodutide och ett annat läkemedel, GLP-1, inducera viktminskning och minska insulinresistensindexet (HOMA-IR), men de har olika effekter på matpreferenser och dyslipidemi.
Effekt på matintag:
GLP-1 minskade signifikant intaget av vanligt foder och foder med hög fetthalt under den första behandlingens vecka men återgick sedan till utgångsvärdet. Samtidigt ökade det avsevärt intaget av normalt vatten och minskade intaget av fruktosrikt vatten. Däremot förändrade inte Survodutide intaget av vanligt foder och normalt vatten utan minskade signifikant intaget av fettrik foder och fruktosrikt vatten under den 5 veckor långa behandlingsperioden [5].
Effekt på blodlipider:
Både GLP-1 och Survodutide kan signifikant sänka den totala kolesterolnivån i plasma, med en minskning på 24 % respektive 41 %. Minskningen av den totala kolesterolnivån med GLP-1 ledde till en 25% minskning av högdensitetslipoproteinkolesterolnivån, men lågdensitetslipoproteinkolesterolnivån förändrades inte. Den kolesterolsänkande effekten av Survodutide observerades i alla lipoproteinkomponenter, inklusive en 39 % minskning av lågdensitetslipoproteinkolesterol [5].
Sammanfattningsvis, som en dubbelreceptoragonist kan Survodutide reglera diabetes, sänka blodsockret, minska kroppsvikten, förbättra kardiovaskulära riskfaktorer och förbättra markörer för alkoholfri steatohepatit. Det ger nya idéer för behandling av relaterade sjukdomar och är av stor betydelse för att förbättra patienternas hälsonivå.
Om författaren
Ovannämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Le Roux C är en forskare knuten till ett antal organisationer. Dessa inkluderar University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, Universitetssjukhuset Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Göteborgs universitet, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Foto-CNR, King University-CNRattivita e la Fotos Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital och National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Hans forskningsintressen är omfattande och täcker Kirurgi, Endokrinologi & diabetes, Nutrition & Dietetics, Onkologi och Biokemi & Molecular Biology. Hans arbete inom dessa områden visar hans omfattande expertis och de betydande bidrag han har gjort för att främja medicinsk vetenskap. Le Roux C är listad i referensen till citat [2].
