▎ Survodutide kutatás
Mi a Survodutide kutatási háttere?
Anyagcsere-betegségek előfordulása:
Az élettempó felgyorsulásával és az étrendi szerkezet változásával az anyagcsere-betegségek, mint az elhízás, a 2-es típusú diabetes mellitus és az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) globális népegészségügyi kihívásokká váltak. Például az anyagcserével összefüggő zsírmájbetegség (MAFLD) prevalenciája meghaladja a 30%-ot, és az előrejelzések szerint 2030-ra az anyagcserezavarral összefüggő steatohepatitis (MASH) lesz a májátültetés fő oka, és óriási terhet ró az egészségügyi rendszerre.
A meglévő gyógyszerek korlátai:
A hagyományos GLP-1 gyógyszereknek bizonyos korlátai vannak az anyagcsere-betegségek kezelésében. Egyes betegeknél a súlycsökkentő hatás nem kielégítő, vagy gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat tapasztalhatnak. Ezenkívül korlátozott a májzsír-anyagcserét javító képességük, és hosszú távú használat esetén tolerancia alakulhat ki.
A kettős agonisták előnyei:
A glukagonszerű peptid-1 receptor (GLP-1R) és a glukagon receptor (GCGR) kettős agonistájaként a Survodutide több dimenzióból képes szabályozni az anyagcserét. A GLP-1R útvonalon keresztül elnyomhatja az étvágyat, késleltetheti a gyomor kiürülését, és elősegítheti az inzulin kiválasztását a vércukorszint csökkentése érdekében. A GCGR-útvonalon keresztül fokozhatja a zsírsav-oxidációt a májban, csökkentheti a zsírfelhalmozódást és közvetlenül javíthatja a májfibrózist, állatkísérletekben jó terápiás hatást mutatva az elhízás, a cukorbetegség és a májbetegségek kezelésére.
Mi a Survodutide hatásmechanizmusa?
1. Kettős receptor agonizmus
A survodutide a glukagon receptor (GCGR)/glükagonszerű peptid-1 receptor (GLP-1R) kettős agonistája.
GLP-1R agonizmus
A GLP-1 receptor aktiválása után fokozhatja a glükózfüggő inzulinszekréciót és gátolja a glukagon szekréciót, ezáltal csökkenti a vércukorszintet. Amikor a Survovudutide aktiválja a GLP-1R-t, elősegítheti a hasnyálmirigy-szigetek β-sejtjeinek inzulinszekrécióját, és egyúttal csökkentheti a hasnyálmirigy-szigetek α-sejtjeinek glukagon-szekrécióját, ezáltal a vércukorszint finom szabályozását éri el [1].
Ezenkívül a GLP-1R agonizmus késleltetheti a gyomor kiürülését és növelheti a teltségérzetet, ezáltal segítve a táplálékfelvétel csökkentését és a testsúly szabályozását.
GCGR agonizmus
A glukagon receptor aktiválása növelheti az energiafogyasztást és elősegítheti a zsírlebontást. A survodutide serkenti a GCGR-t, növelve a szervezet energia-anyagcseréjének szintjét, és elősegíti a zsírszövetben a trigliceridek zsírsavakra és glicerinre történő lebomlását, így energiaforrást biztosít a szervezet számára [1].
2. Hatások az anyagcserére
A glükóz metabolizmus javítása
A survovudutid jelentősen csökkenti a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjét. Klinikai vizsgálatok során a Survovudutide-dal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a HbA1c-szint jelentős csökkenést mutatott 16 hetes kezelés után. Például a szemaglutiddal összehasonlítva az alacsony dózisú Survovudutide (DG2) hasonló hatást fejtett ki a HbA1c csökkentésében. A HbA1c szintje a DG2 csoportban 15,95 mmol/mol (-1,46%), míg a szemaglutid csoportban 16,07 mmol/mol (-1,47%) csökkent [1].
Hatásmechanizmusa az inzulinszekréció fokozásával, a glukagon szekréció gátlásával, valamint a perifériás szövetek glükóz felvételének és felhasználásának javításával érhető el.
A lipidanyagcsere szabályozása
A survovudutide csökkentheti a vér lipidszintjét. Egy elhízott betegeken végzett vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a Survodutide szignifikánsan csökkentette a triglicerid (TG) szintjét, valamint egyes dóziscsoportokban csökkentette az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), az összkoleszterin (TC) és a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (nem HDL-C) szintjét is [2].
Ugyanakkor a Survodutide csökkentheti a máj zsírtartalmát is. Egy metabolikus diszfunkcióval összefüggő steatohepatitisben (MASH) szenvedő betegek vizsgálatában a Survovudutide-dal kezelt betegek aránya, akiknél a májzsírtartalom legalább 30%-kal csökkent, szignifikánsan magasabb volt, mint a placebocsoportban. Például a Survovudutide 2,4, 4,8 és 6,0 mg-os csoportjában a betegek 63%-a, 67%-a és 57%-a érte el ezt a mutatót, míg a placebo csoportban csak 14%-a [3].
3. A szív- és érrendszerre gyakorolt hatások
A szív- és érrendszeri kockázati tényezők javítása
A survovudutide csökkentheti a vérnyomást. Az elhízott betegeknél a placebóval összehasonlítva mind a szisztolés vérnyomás (SBP), mind a diasztolés vérnyomás (DBP) szignifikánsan csökkent a Survodutide-kezelés után. A tényleges kezelés során a Survodutide akár 10,2 Hgmm-rel, a DBP-t pedig 4,8 Hgmm-rel csökkentheti, és a vérnyomáscsökkentő hatása hasonló, függetlenül attól, hogy a betegnek volt-e magas vérnyomása a szűrés előtt [2].
Ezenkívül a Survodutide csökkentheti a derékbőséget is. Az elhízott betegeknél a betegek derékbősége az összes Survodutide dóziscsoportban csökkent, és a 4,8 mg-os csoportban volt a legnagyobb az átlagos csökkenés, amely 16,6 cm volt [2].
Hatás az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) markereire
A survovudutid javíthatja a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) bizonyos markereit. A jelenlegi tanulmányok arra utalnak, hogy a Survodutide szerepet játszhat a NASH kialakulásának gátlásában azáltal, hogy javítja a máj zsíranyagcseréjét és a gyulladásos állapotot [4].
Melyek a Survodutide alkalmazásai?
1. A 2-es típusú diabetes mellitus és az elhízás kezelése
Hosszú hatású kettős agonistaként a Survodutide-ot hetente egyszer adják be, és jelentős hatást mutatott a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és az elhízás kezelésében.
A glikált hemoglobin (HbA1c) csökkentése:
Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Survodutide hatékonyan csökkentheti a betegek HbA1c szintjét. Például egy T2DM-betegeken végzett vizsgálatban 16 hetes kezelés után a HbA1c szint akár 1,7%-kal is csökkent [4] . A HbA1c a hosszú távú vércukorszint-szabályozást tükröző fontos mutató, csökkenése pedig azt jelenti, hogy a beteg vércukorszintje javult.
Jelentős fogyás:
Mind a T2DM-ben, mind az elhízottságban szenvedő betegek esetében a Survodutide akár 14,9%-os súlycsökkenést is elérhet 46 hetes kezelés alatt [4] . Ez fontos áttörés azoknak a betegeknek, akiket aggaszt a hagyományos antidiabetikumok által gyakran okozott súlygyarapodás. A fogyás nemcsak javítja a páciens megjelenését és életminőségét, hanem csökkenti a szövődmények, például a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát is.
2. A szív- és érrendszeri kockázati tényezők javítása
A Survodutide pozitív hatással van a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre is.
Vérnyomás csökkentése:
Egy elhízott betegeken végzett klinikai vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a Survodutide akár 10,2 Hgmm-rel csökkentheti a szisztolés vérnyomást és 4,8 Hgmm-rel a diasztolés vérnyomást [2] . A vérnyomás csökkentése nagy jelentőséggel bír a szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzésében, különösen az elhízásban és a magas vérnyomásban szenvedők esetében.
A vér lipid paramétereinek javítása:
A survodutid csökkentheti a triglicerid (TG) szintet, és bizonyos javító hatással van a vér lipidparamétereire, például a nagy sűrűségű lipoproteinre (HDL), az alacsony sűrűségű lipoproteinre (LDL), az összkoleszterinre (TC) és a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinre (nem HDL-C) [2] . Például a tervezett kezelés során az átlagos TG minden Survodutide csoportban jelentősen csökkent.
3. Nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelése
A survodutide potenciált mutat a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelésében is.
A máj szövettanának javítása:
Egy 48 hetes, 2. fázisú klinikai vizsgálatban MASH-ban (metabolikus diszfunkcióval összefüggő steatohepatitisben) és májfibrózisban szenvedő felnőtt betegeken a Survodutide jobb volt a placebónál a MASH javításában a májfibrózis súlyosbodása nélkül. A Survodutide különböző dózisaival kezelt betegek közül a 2,4 mg-os csoportban a betegek 47%-a, a 4,8 mg-os csoportban a betegek 62%-a és a 6,0 mg-os csoportban a betegek 43%-a mutatott javulást a MASH-ban, míg a placebóval kezelt csoportban csak 14%-uk [3].
A máj zsírtartalmának csökkentése:
A survodutide a máj zsírtartalmát is csökkentheti. A fent említett klinikai vizsgálatban a 2,4 mg-os, 4,8 mg-os és 6,0 mg-os Survodutide-dal kezelt betegek 63%-ánál, 67%-ánál és 57%-ánál csökkent a májzsírtartalom legalább 30%-kal, míg a placebocsoportban csak 14%-nál [3].
A májfibrózis javulása:
Ezenkívül bizonyos mértékig javította a májfibrózist. Ebben a vizsgálatban a 2,4 mg-os, 4,8 mg-os és 6,0 mg-os Survodutide-dal kezelt betegek 34%-a, 36%-a és 34%-a mutatott legalább egy stádiumú javulást a májfibrózisban, míg a placebocsoportban ez 22% volt [3].
4. Befolyás az élelmiszer-preferenciákra és a diszlipidémia javulására
Egy elhízott hörcsögmodellben a Survodutide és egy másik gyógyszer, a Semaglutid is fogyást idézhet elő, és csökkentheti az inzulinrezisztencia indexet (HOMA-IR), de eltérő hatást gyakorolnak a táplálékpreferenciára és a diszlipidémiára.
Hatás a táplálékfelvételre:
A Semaglutid szignifikánsan csökkentette a rendszeres takarmány és a magas zsírtartalmú takarmány bevitelét a kezelés első hetében, de ezután visszatért az alapértékre. Ugyanakkor jelentősen növelte a normál víz bevitelét és csökkentette a fruktózban gazdag víz bevitelét. Ezzel szemben a Survodutide nem változtatta meg a rendszeres takarmány és a normál víz bevitelét, de jelentősen csökkentette a magas zsírtartalmú takarmány és a fruktózban gazdag víz bevitelét az 5 hetes kezelési időszak alatt [5].
A vér lipidekre gyakorolt hatása:
Mind a Semaglutid, mind a Survodutide jelentősen csökkentheti a plazma összkoleszterinszintjét, 24%-kal, illetve 41%-kal. Az összkoleszterinszint Semaglutiddal történő csökkentése a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint 25%-os csökkenését eredményezte, de az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint nem változott. A Survodutide koleszterinszint-csökkentő hatását minden lipoprotein komponensben megfigyelték, beleértve az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin 39%-os csökkenését [5].
Összefoglalva, kettős receptor agonistaként a Survodutide szabályozza az anyagcserét, csökkenti a vércukorszintet, csökkenti a testsúlyt, javítja a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket, és javítja a nem alkoholos steatohepatitis markereit. Új ötleteket ad a kapcsolódó betegségek kezelésében, és nagy jelentőséggel bír a betegek egészségi állapotának javításában.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Le Roux C számos szervezettel kapcsolatban álló kutató. Ezek közé tartozik a University College Dublin, a St Vincents Uni Hosp, az Ulster Egyetem, a Saint Vincent Egyetemi Kórház, a St Vincents Hosp Grp, a KU Leuven, a University Hospital Leuven, a Conway Inst Univ Coll, a Ctr Diabet, Inst Conway, University of Göteborg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica-Cvitae (Istituto per la Sintesi Organica-NR), Maastrich University King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital és National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Kutatási területe széleskörű, kiterjed a sebészetre, az endokrinológiára és anyagcserére, a táplálkozásra és dietetikára, az onkológiára, valamint a biokémiára és molekuláris biológiára. Ezeken a területeken végzett munkája bizonyítja kiterjedt szakértelmét és azt, hogy jelentős mértékben hozzájárult az orvostudomány fejlődéséhez. Le Roux C szerepel a hivatkozás hivatkozásában [2].
