▎ Survodutide Research
Kakšno je raziskovalno ozadje Survodutida?
Razširjenost presnovnih bolezni:
S pospeševanjem tempa življenja in spremembo prehranske strukture so postale presnovne bolezni, kot so debelost, sladkorna bolezen tipa 2 in nealkoholni steatohepatitis (NASH), globalni javnozdravstveni izzivi. Na primer, razširjenost presnovno povezane zamaščene jetrne bolezni (MAFLD) presega 30 % in predvideva se, da bo do leta 2030 steatohepatitis, povezan s presnovno disfunkcijo (MASH), postal glavni vzrok za presaditev jeter, kar bo predstavljalo veliko breme za sistem zdravstvenega varstva.
Omejitve obstoječih zdravil:
Tradicionalna zdravila GLP-1 imajo določene omejitve pri zdravljenju presnovnih bolezni. Pri nekaterih bolnikih učinek izgube teže ni zadovoljiv ali pa se lahko pojavijo stranski učinki na prebavila. Poleg tega je njihova sposobnost izboljšanja sladkorne bolezni v jetrih omejena, pri dolgotrajni uporabi pa se lahko razvije toleranca.
Prednosti dvojnih agonistov:
Kot dvojni agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R) in receptorja glukagona (GCGR) lahko Survodutide uravnava sladkorno bolezen iz več razsežnosti. Prek poti GLP-1R lahko zavira apetit, upočasni praznjenje želodca in spodbuja izločanje insulina za znižanje ravni glukoze v krvi. Preko poti GCGR lahko poveča oksidacijo maščobnih kislin v jetrih, zmanjša kopičenje maščobe in neposredno izboljša jetrno fibrozo, kar kaže dobre terapevtske učinke na debelost, sladkorno bolezen in bolezni jeter v poskusih na živalih.
Kakšen je mehanizem delovanja Survodutida?
1. Dvojni receptorski agonizem
Survodutid je dvojni agonist receptorja glukagona (GCGR)/receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R).
Agonizem GLP-1R
Po aktivaciji receptorja GLP-1 lahko poveča od glukoze odvisno izločanje insulina in zavre izločanje glukagona ter tako zmanjša raven glukoze v krvi. Ko survovudutid aktivira GLP-1R, lahko spodbuja izločanje insulina s celicami β otočkov trebušne slinavke in hkrati zmanjša izločanje glukagona s celicami α otočkov trebušne slinavke, s čimer doseže fino regulacijo glukoze v krvi [1].
Poleg tega lahko agonizem GLP-1R tudi upočasni praznjenje želodca in poveča občutek sitosti ter tako pomaga zmanjšati vnos hrane in nadzorovati telesno težo.
Agonizem GCGR
Aktivacija receptorja za glukagon lahko poveča porabo energije in pospeši razgradnjo maščob. Survodutide stimulira GCGR, povečuje raven telesne energije pri sladkorni bolezni in spodbuja razgradnjo trigliceridov v maščobnem tkivu v maščobne kisline in glicerol, kar zagotavlja vir energije za telo [1].
2. Učinki na sladkorno bolezen
Izboljšanje sladkorne bolezni glukoze
Survovudutid znatno zniža raven glikiranega hemoglobina (HbA1c). V kliničnih študijah so bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljeni s survovudutidom, po 16 tednih zdravljenja pokazali znatno znižanje ravni HbA1c. Na primer, v primerjavi z GLP-1 je nizek odmerek survovudutida (DG2) imel podoben učinek pri znižanju HbA1c. Raven HbA1c v skupini DG2 se je znižala za 15,95 mmol/mol (-1,46 %), medtem ko se je v skupini GLP-1 znižala za 16,07 mmol/mol (-1,47 %) [1].
Njegov mehanizem delovanja je mogoče doseči s povečanjem izločanja insulina, zaviranjem izločanja glukagona in izboljšanjem privzema in uporabe glukoze v perifernih tkivih.
Regulacija lipidnega diabetesa
Survovudutid lahko zniža raven lipidov v krvi. V študiji debelih bolnikov je Survodutide v primerjavi s placebom pomembno znižal raven trigliceridov (TG) in tudi znižal ravni lipoproteinov nizke gostote (LDL), celotnega holesterola (TC) in holesterola lipoproteinov nizke gostote (ne-HDL-C) v nekaterih skupinah odmerkov [2]..
Hkrati lahko Survodutide tudi zmanjša vsebnost maščobe v jetrih. V študiji bolnikov s steatohepatitisom, povezanim s presnovno disfunkcijo (MASH), je bil delež bolnikov, zdravljenih s survovudutidom, katerih vsebnost maščobe v jetrih se je zmanjšala za vsaj 30 %, znatno višji kot v skupini, ki je prejemala placebo. Na primer, 63 %, 67 % in 57 % bolnikov v skupinah Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg oziroma 6,0 mg je doseglo ta indikator, medtem ko le 14 % v skupini s placebom [3].
3. Učinki na srčno-žilni sistem
Izboljšanje srčno-žilnih dejavnikov tveganja
Survovudutid lahko zniža krvni tlak. Pri debelih bolnikih sta se v primerjavi s placebom tako sistolični krvni tlak (SBP) kot diastolični krvni tlak (DBP) po zdravljenju s survodutidom pomembno znižala. Med dejanskim zdravljenjem lahko Survodutide zniža SBP za do 10,2 mmHg in DBP za 4,8 mmHg, učinek znižanja krvnega tlaka pa je podoben ne glede na to, ali je imel bolnik hipertenzijo pred presejanjem [2].
Poleg tega lahko Survodutide zmanjša tudi obseg pasu. Pri debelih bolnikih se je obseg pasu bolnikov v vseh skupinah odmerkov zdravila Survodutide zmanjšal, skupina s 4,8 mg pa je imela največje povprečno zmanjšanje, ki je bilo 16,6 cm [2]..
Učinki na označevalce nealkoholnega steatohepatitisa (NASH)
Survovudutid lahko izboljša učinek na nekatere označevalce nealkoholnega steatohepatitisa (NASH). Trenutne študije kažejo, da ima survodutid lahko vlogo pri zaviranju razvoja NASH z izboljšanjem sladkorne bolezni v jetrih in vnetnega stanja [4].
Kakšne so aplikacije Survodutida?
1. Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti
Kot dolgodelujoči dvojni agonist se Survodutide daje enkrat na teden in je pokazal pomembne učinke pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (T2DM) in debelosti.
Znižanje glikiranega hemoglobina (HbA1c):
Več kliničnih preskušanj je pokazalo, da lahko Survodutide učinkovito zniža raven HbA1c pri bolnikih. Na primer, v študiji bolnikov s T2DM se je po 16 tednih zdravljenja raven HbA1c znižala za do 1,7 % [4] . HbA1c je pomemben indikator, ki odraža dolgoročno urejenost glukoze v krvi, njegovo znižanje pa pomeni, da se je bolnikova urejenost glukoze v krvi izboljšala.
Pomembna izguba teže:
Pri bolnikih s T2DM in debelostjo lahko Survodutide doseže izgubo teže do 14,9 % v 46 tednih zdravljenja [4] . To je pomemben preboj za bolnike, ki jih muči povečanje telesne mase, ki ga pogosto povzročajo tradicionalna antidiabetična zdravila. Izguba telesne teže ne pomaga le izboljšati bolnikov videz in kakovost življenja, ampak tudi zmanjša tveganje za zaplete, kot so bolezni srca in ožilja.
2. Izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni
Survodutid pozitivno vpliva tudi na dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni.
Znižanje krvnega tlaka:
V kliničnem preskušanju pri debelih bolnikih lahko Survodutide v primerjavi s placebom zniža sistolični krvni tlak za do 10,2 mmHg in diastolični krvni tlak za 4,8 mmHg [2] . Zniževanje krvnega tlaka je zelo pomembno za preprečevanje srčno-žilnih bolezni, zlasti pri bolnikih z debelostjo in hipertenzijo.
Izboljšanje parametrov lipidov v krvi:
Survodutid lahko zniža raven trigliceridov (TG) in ima tudi določen učinek izboljšanja krvnih lipidnih parametrov, kot so lipoproteini visoke gostote (HDL), lipoproteini nizke gostote (LDL), skupni holesterol (TC) in holesterol lipoproteinov nizke gostote (ne-HDL-C) [2] . Na primer, pri načrtovanem zdravljenju se je povprečna TG v vseh skupinah Survodutida znatno zmanjšala.
3. Zdravljenje nealkoholnega steatohepatitisa (NASH)
Survodutid kaže potencial tudi pri zdravljenju nealkoholnega steatohepatitisa (NASH).
Izboljšanje histologije jeter:
V 48-tedenskem kliničnem preskušanju faze 2 pri odraslih bolnikih z MASH (steatohepatitis, povezan s presnovno disfunkcijo) in jetrno fibrozo je bil Survodutide boljši od placeba pri izboljšanju MASH brez poslabšanja fibroze jeter. Natančneje, med bolniki, zdravljenimi z različnimi odmerki zdravila Survodutide, je 47 % bolnikov v skupini z 2,4 mg, 62 % bolnikov v skupini s 4,8 mg in 43 % bolnikov v skupini s 6,0 mg pokazalo izboljšanje MASH, medtem ko je le 14 % v skupini s placebom [3].
Zmanjšanje vsebnosti maščob v jetrih:
Survodutid lahko tudi zmanjša vsebnost maščobe v jetrih. V zgoraj omenjenem kliničnem preskušanju je imelo 63 %, 67 % in 57 % bolnikov, zdravljenih z odmerki Survodutida 2,4 mg, 4,8 mg oziroma 6,0 mg, zmanjšanje vsebnosti maščobe v jetrih za vsaj 30 %, medtem ko je le 14 % v skupini, ki je prejemala placebo [3]..
Izboljšanje jetrne fibroze:
Poleg tega je do določene mere izboljšal fibrozo jeter. V tem preskušanju je 34 %, 36 % in 34 % bolnikov, zdravljenih z 2,4 mg, 4,8 mg oziroma 6,0 mg odmerki zdravila Survodutide, pokazalo izboljšanje fibroze jeter v vsaj eni stopnji, medtem ko je bilo v skupini s placebom 22 % [3].
4. Vpliv na prehrambene preference in izboljšanje dislipidemije
Pri modelu debelega hrčka lahko Survodutide in drugo zdravilo, GLP-1, povzročita izgubo teže in zmanjšata indeks insulinske rezistence (HOMA-IR), vendar imata različne učinke na preference glede hrane in dislipidemijo.
Vpliv na vnos hrane:
GLP-1 je v prvem tednu zdravljenja bistveno zmanjšal vnos običajne krme in krme z visoko vsebnostjo maščob, nato pa se je vrnil na izhodiščno vrednost. Hkrati je znatno povečal vnos običajne vode in zmanjšal vnos vode, bogate s fruktozo. V nasprotju s tem Survodutide ni spremenil vnosa običajne krme in običajne vode, vendar je znatno zmanjšal vnos krme z visoko vsebnostjo maščob in vode, bogate s fruktozo, med 5-tedenskim obdobjem zdravljenja [5]..
Vpliv na lipide v krvi:
Tako GLP-1 kot Survodutide lahko občutno znižata raven skupnega holesterola v plazmi, z zmanjšanjem za 24 % oziroma 41 %. Zmanjšanje ravni celotnega holesterola z GLP-1 je povzročilo 25-odstotno znižanje ravni holesterola lipoproteinov visoke gostote, vendar se raven holesterola lipoproteinov nizke gostote ni spremenila. Učinek zdravila Survodutide na zniževanje holesterola so opazili pri vseh komponentah lipoproteinov, vključno z 39-odstotnim zmanjšanjem holesterola lipoproteinov nizke gostote [5].
Skratka, kot dvojni receptorski agonist lahko Survodutide uravnava sladkorno bolezen, zniža glukozo v krvi, zmanjša telesno težo, izboljša dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni in izboljša označevalce nealkoholnega steatohepatitisa. Ponuja nove ideje za zdravljenje sorodnih bolezni in je velikega pomena za izboljšanje zdravstvene ravni bolnikov.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Le Roux C je raziskovalec, povezan s številnimi organizacijami. Med njimi so University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster University, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Göteborg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattivita (ISOF-CNR), Univerza v Maastrichtu, King's College Hospital, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital in Nacionalna bolnišnica za nevrologijo in nevrokirurgijo.
Njegovi raziskovalni interesi so široki in zajemajo kirurgijo, endokrinologijo in diabetes, prehrano in dietetiko, onkologijo ter biokemijo in molekularno biologijo. Njegovo delo na teh področjih dokazuje njegovo obsežno strokovno znanje in pomembne prispevke, ki jih je dal k napredku medicinske znanosti. Le Roux C je naveden v sklicu navedbe [2].
