▎ Survodutide Ikerketa
Zein da Survodutide-ren ikerketaren jatorria?
Gaixotasun metabolikoen prebalentzia:
Bizi-erritmoa bizkortu eta dieta-egitura aldatzean, obesitatea, 2 motako diabetes mellitus eta esteatohepatitis ez-alkoholikoa (NASH) bezalako gaixotasun metabolikoak mundu mailako osasun publikoko erronka bihurtu dira. Esaterako, metabolikoarekin lotutako gantz gibeleko gaixotasunaren (MAFLD) prebalentzia % 30etik gorakoa da, eta aurreikusten da 2030erako disfuntzio metabolikoarekin lotutako esteatohepatitisa (MASH) bihurtuko dela gibel-transplantearen kausa nagusia, osasun-sistemari zama handia ezarriz.
Dauden botiken mugak:
GLP-1 sendagai tradizionalek zenbait muga dituzte gaixotasun metabolikoen tratamenduan. Paziente batzuentzat, pisua galtzeko efektua ez da asegarria, edo albo-hesteetako efektuak izan ditzakete. Gainera, gibeleko gantzaren metabolismoa hobetzeko duten gaitasuna mugatua da, eta tolerantzia garatu daiteke epe luzerako erabilerarekin.
Agonista bikoitzaren abantailak:
GLP-1R eta glukagonaren hartzailearen (GCGR) agonista bikoitz gisa, Survodutidek metabolismoa dimentsio anitzetatik erregulatu dezake. GLP-1R bidearen bidez, gosea kendu, urdaileko hustuketa atzeratu eta intsulinaren jariapena sustatu dezake odoleko glukosa maila jaisteko. GCGR bidearen bidez, gibeleko gantz-azidoen oxidazioa hobetu dezake, gantz metaketa murriztu eta gibeleko fibrosia zuzenean hobetu dezake, animalien esperimentuetan obesitatea, diabetesa eta gibeleko gaixotasunetan efektu terapeutiko onak erakutsiz.
Zein da Survodutideren ekintza-mekanismoa?
1. Hartzaile bikoitzeko agonismoa
Survodutide glukagonaren (GCGR)/glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonista bikoitza da.
GLP-1R Agonismoa
GLP-1 hartzailea aktibatu ondoren, glukosaren menpeko intsulinaren jariapena areagotu eta glukagonaren jariapena eragotzi dezake, eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. Survovudutidek GLP-1R aktibatzen duenean, pankreako uharte β zelulek intsulina jariatzea susta dezake eta, aldi berean, glukagonaren jariapena murrizten du pankreako uharte α zelulek, odoleko glukosaren erregulazio fina lortuz [1].
Horrez gain, GLP-1R agonismoak urdaileko hustuketa atzeratu dezake eta betetasun sentsazioa areagotu dezake, horrela elikagaien kontsumoa murrizten eta gorputzaren pisua kontrolatzen laguntzen du.
GCGR Agonismoa
Glukagonaren errezeptorea aktibatzea energia-kontsumoa areagotu daiteke eta gantzaren matxura sustatzen du. Survodutide-k GCGR estimulatzen du, gorputzaren energia-metabolismoaren maila handituz eta gantz-ehuneko triglizeridoak gantz-azido eta glizeroletan desegiten ditu, gorputzarentzako energia-iturri bat eskainiz [1].
2. Metabolismoan eraginak
Glukosaren Metabolismoaren hobekuntza
Survovudutidak nabarmen murrizten du hemoglobina glikatuaren (HbA1c) maila. Azterketa klinikoetan, Survovudutide-rekin tratatutako 2 motako diabetesa duten pazienteek HbA1c-ren maila nabarmen murriztu zuten tratamenduaren 16 asteren ondoren. Adibidez, semaglutidarekin alderatuta, dosi baxuko Survovudutide (DG2) antzeko eragina izan zuen HbA1c murrizteko. DG2 taldeko HbA1c maila 15,95 mmol/mol (-% 1,46) jaitsi zen, eta semaglutida taldean, berriz, 16,07 mmol/mol (-% 1,47) [1].
Bere ekintza-mekanismoa intsulinaren jariapena hobetuz, glukagonaren jariapena inhibituz eta ehun periferikoek glukosaren harrapaketa eta erabilera hobetuz lor daiteke.
Lipidoen Metabolismoaren erregulazioa
Survovudutidak odoleko lipidoen maila murrizten du. Paziente obesoen azterketa batean, plazeboarekin alderatuta, Survodutidek nabarmen murriztu zuen triglizeridoen (TG) maila, eta dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL), kolesterol totalaren (TC) eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterolaren (HDL-C ez-) mailak ere murriztu zituen dosi talde batzuetan [2].
Aldi berean, Survodutide gibeleko gantz edukia ere murriztu dezake. Disfuntzio metabolikoarekin lotutako esteatohepatitisa (MASH) duten pazienteen azterketa batean, gibeleko gantz-edukia gutxienez % 30 gutxitu zen Survovudutidearekin tratatutako pazienteen proportzioa plazebo taldekoa baino nabarmen handiagoa izan zen. Adibidez, Survovudutide 2,4 mg, 4,8 mg eta 6,0 mg taldeetako pazienteen % 63, % 67 eta % 57, hurrenez hurren, adierazle horretara iritsi ziren, eta plazebo taldeko % 14 bakarrik [3].
3. Sistema Kardiobaskularrari buruzko ondorioak
Arrisku Kardiobaskularren Faktoreen Hobekuntza
Survovudutidak odol-presioa jaitsi dezake. Paziente obesoetan, plazeboarekin alderatuta, odol-presioa sistolikoa (SBP) eta odol-presioa diastolikoa (DBP) nabarmen jaitsi ziren Survodutide tratamenduaren ondoren. Benetako tratamenduan, Survodutide-k SBP 10,2 mmHg eta DBP 4,8 mmHg-raino murrizten ditu, eta odol-presioa murrizteko efektua antzekoa da, pazienteak baheketa baino lehen hipertentsioa zuen ala ez [2].
Horrez gain, Survodutide gerriaren zirkunferentzia ere murriztu dezake. Paziente obesoetan, Survodutide dosi-talde guztietako pazienteen gerriaren zirkunferentziak gutxitu egin ziren, eta 4,8 mg-ko taldeak izan zuen batez besteko murrizketa handiena, hau da, 16,6 cm-koa izan zen [2].
Esteatohepatitis ez-alkoholikoaren markatzaileetan (NASH) ondorioak
Survovudutidak hobekuntza eragin dezake esteatohepatitis ez-alkoholikoaren (NASH) markatzaile batzuetan. Gaur egungo ikerketek iradokitzen dute Survodutide-k NASHaren garapena inhibitzeko papera izan dezakeela, gibeleko gantzaren metabolismoa eta hanturazko egoera hobetuz [4].
Zeintzuk dira Survodutideren aplikazioak?
1. 2 motako diabetes mellitusaren eta obesitatearen tratamendua
Ekintza luzeko agonista bikoitz gisa, Survodutide astean behin administratzen da eta 2 motako diabetes mellitusaren (T2DM) eta obesitatearen tratamenduan eragin handia izan du.
Hemoglobina glikatuaren murrizketa (HbA1c):
Entsegu kliniko anitzek erakutsi dute Survodutidek pazienteengan HbA1c maila eraginkortasunez murrizten duela. Esate baterako, T2DM gaixoen azterketa batean, 16 astez tratamenduaren ondoren, HbA1c maila % 1,7ra arte jaitsi zen [4] . HbA1c odoleko glukosaren epe luzerako kontrola islatzen duen adierazle garrantzitsua da, eta haren murrizketak esan nahi du pazientearen odoleko glukosaren kontrola hobetu dela.
Pisu galera nabarmena:
T2DM eta obesitatea duten pazienteentzat, Survodutidek % 14,9rainoko pisua galtzea lor dezake tratamenduaren 46 asteetan [4] . Hau aurrerapen garrantzitsua da diabetikoen aurkako sendagai tradizionalek eragiten duten pisuaren igoerak kezkatzen dituen pazienteentzat. Pisua galtzeak pazientearen itxura eta bizi-kalitatea hobetzen laguntzen du, gaixotasun kardiobaskularrak bezalako konplikazioak izateko arriskua murrizten du.
2. Arrisku Kardiobaskularren Faktoreen Hobekuntza
Survodutidek ere eragin positiboa du arrisku kardiobaskularren faktoreetan.
Odol-presioa murriztea:
Paziente obesoekin egindako saiakuntza kliniko batean, plazeboarekin alderatuta, Survodutidek 10,2 mmHg arte sistolikoa eta diastolikoa 4,8 mmHg murriztu ditzake [2] . Odol-presioa murrizteak garrantzi handia du gaixotasun kardiobaskularrak prebenitzeko, batez ere obesitatea eta hipertentsioa duten pazienteentzat.
Odoleko lipidoen parametroen hobekuntza:
Survodutidek triglizeridoen (TG) maila murrizten du eta odoleko lipidoen parametroetan nolabaiteko eragina du, hala nola dentsitate handiko lipoproteinak (HDL), dentsitate baxuko lipoproteinak (LDL), kolesterol osoa (TC) eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterolak (ez-HDL-C) [2] . Adibidez, aurreikusitako tratamenduan, Survodutide talde guztietan batez besteko TG nabarmen jaitsi zen.
3. Esteatohepatitis ez-alkoholikoaren tratamendua (NASH)
Survodutidak esteatohepatitis ez-alkoholikoaren (NASH) tratamendurako potentziala ere erakusten du.
Gibeleko histologia hobetzea:
MASH (disfuntzio metabolikoarekin lotutako esteatohepatitisa) eta gibeleko fibrosia duten paziente helduen 2. faseko 48 asteko entsegu kliniko batean, Survodutide plazeboa baino hobea izan zen MASH hobetzeko gibeleko fibrosia areagotu gabe. Zehazki, Survodutide dosi ezberdinekin tratatutako pazienteen artean, 2,4 mg taldeko pazienteen % 47, 4,8 mg taldeko pazienteen % 62 eta 6,0 mg taldeko pazienteen % 43 MASH-en hobekuntza erakutsi dute, plazebo taldeko % 14 baino ez den bitartean [3].
Gibeleko gantz edukia murriztea:
Survodutidek ere gibeleko gantz edukia murrizten du. Aipatutako saiakuntza klinikoan, 2,4 mg, 4,8 mg eta 6,0 mg-ko Survodutide dosiekin tratatutako pazienteen % 63, % 67 eta % 57k, hurrenez hurren, gibeleko gantz edukia % 30eko murrizketa izan zuten gutxienez, eta plazebo taldean % 14k baino ez zuten [3].
Gibeleko fibrosiaren hobekuntza:
Horrez gain, gibeleko fibrosia hobetu du neurri batean. Entsegu honetan, 2,4 mg, 4,8 mg eta 6,0 mg-ko Survodutide dosiekin tratatutako pazienteen % 34, % 36 eta % 34k, hurrenez hurren, gutxienez fase bateko gibeleko fibrosiaren hobekuntza erakutsi zuten, eta plazebo taldean % 22koa izan zen [3].
4. Elikagaien Hobespenetan eta Dislipidemiaren Hobekuntzan eragina
Hamster obesoaren eredu batean, bai Survodutidek eta bai beste sendagai batek, Semaglutidek, pisu galera eragin dezakete eta intsulinarekiko erresistentzia indizea (HOMA-IR) murrizten dute, baina elikagaien lehentasunetan eta dislipidemian eragin desberdinak dituzte.
Elikagaien kontsumoan eragina:
Semaglutid-ek nabarmen murriztu zuen elikadura arruntaren eta gantz handiko elikagaien kontsumoa tratamenduaren lehen astean, baina gero oinarrizko baliora itzuli zen. Aldi berean, ur normalaren ingesta nabarmen handitu zuen eta fruktosa aberatsa den uraren ingesta murriztu zuen. Aitzitik, Survodutide-k ez zuen ohiko jarioaren eta ur arruntaren ingesta aldatu, baina gantz askoko elikadura eta fruktosa aberatsa den uraren ingesta nabarmen murriztu zuen 5 asteko tratamendu-aldian [5].
Odoleko lipidoetan eragina:
Semaglutidek eta Survodutidek plasmako kolesterol totalaren maila nabarmen murriztu dezakete, %24 eta %41eko murrizketarekin, hurrenez hurren. Semaglutid-ek kolesterol-maila osoaren murrizketak dentsitate handiko lipoproteinen kolesterol-maila %25 jaitsi zuen, baina dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterol-maila ez zen aldatu. Survodutide-ren kolesterol-efektua lipoproteinen osagai guztietan ikusi zen, dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterolaren %39ko murrizketa barne [5].
Ondorioz, hartzaile bikoitzeko agonista gisa, Survodutidek metabolismoa erregulatu dezake, odoleko glukosa jaistea, gorputzaren pisua murriztea, arrisku kardiobaskularrak hobetzea eta alkoholik gabeko esteatohepatitisaren markatzaileak hobetzea. Ideia berriak ematen ditu erlazionatutako gaixotasunak tratatzeko eta garrantzi handia du pazienteen osasun-maila hobetzeko.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
Le Roux C hainbat erakunderi lotutako ikertzailea da. Besteak beste, University College Dublin, St Vincents Uni Hosp, Ulster Unibertsitatea, Saint Vincent's University Hospital, St Vincents Hosp Grp, KU Leuven, University Hospital Leuven, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, University of Gothenburg, Imperial College London, ICL, Univ Dublin, Istituto per la Sintesi Organica eta la Foto-recht College, Istituto per la Sintesi Organica eta la University Hospital King's College Hospital NHS Foundation Trust, Musgrove Park Hospital eta National Hospital for Neurology & Neurosurgery.
Bere ikerketa-interesak zabalak dira, Kirurgia, Endokrinologia eta Metabolismoa, Elikadura eta Dietetika, Onkologia eta Biokimika eta Biologia Molekularra barne hartzen dituena. Arlo hauetan egindako lanak bere esperientzia zabala eta mediku zientziaren aurrerapenean egin dituen ekarpen garrantzitsuak erakusten ditu. Le Roux C aipamenaren erreferentzian ageri da [2].
