▎ أبحاث سورفودوتيد
ما هي الخلفية البحثية لـسورفودوتايد؟
انتشار الأمراض الاستقلابية:
مع تسارع وتيرة الحياة وتغيير البنية الغذائية، أصبحت الأمراض الأيضية مثل السمنة والنوع الثاني من داء الأيض والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) تمثل تحديات عالمية للصحة العامة. على سبيل المثال، يتجاوز معدل انتشار مرض الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MAFLD) 30%، ومن المتوقع أنه بحلول عام 2030، سيصبح التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH) السبب الرئيسي لزراعة الكبد، مما يفرض عبئًا ضخمًا على نظام الرعاية الصحية.
حدود الأدوية الموجودة:
أدوية GLP-1 التقليدية لها قيود معينة في علاج الأمراض الأيضية. بالنسبة لبعض المرضى، فإن تأثير فقدان الوزن ليس مرضيًا، أو قد يعانون من آثار جانبية في الجهاز الهضمي. علاوة على ذلك، فإن قدرتها على تحسين التمثيل الغذائي للدهون في الكبد محدودة، وقد يتطور تحملها مع الاستخدام طويل الأمد.
مزايا الناهضات المزدوجة:
بصفته ناهضًا مزدوجًا لمستقبلات الببتيد -1 الشبيهة بالجلوكاجون (GLP-1R) ومستقبل الجلوكاجون (GCGR)، يمكن للسورفودوتيد تنظيم عملية التمثيل الغذائي من أبعاد متعددة. من خلال مسار GLP-1R، يمكنه قمع الشهية وتأخير إفراغ المعدة وتعزيز إفراز الأنسولين لخفض مستويات الجلوكوز في الدم. من خلال مسار GCGR، يمكنه تعزيز أكسدة الأحماض الدهنية في الكبد، وتقليل تراكم الدهون، وتحسين تليف الكبد بشكل مباشر، مما يدل على تأثيرات علاجية جيدة على السمنة والتمثيل الغذائي وأمراض الكبد في التجارب على الحيوانات.
ما هي آلية عمل سورفودوتايد؟
1. ناهضة المستقبلات المزدوجة
Survodutide هو ناهض مزدوج لمستقبل الجلوكاجون (GCGR) / مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R).
ناهضة GLP-1R
بعد تنشيط مستقبل GLP-1، يمكن أن يعزز إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز ويمنع إفراز الجلوكاجون، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز في الدم. عندما يقوم Survovudutide بتنشيط GLP-1R، فإنه يمكن أن يعزز إفراز الأنسولين بواسطة خلايا جزيرة البنكرياس، وفي الوقت نفسه، يقلل إفراز الجلوكاجون بواسطة خلايا جزيرة ألفا البنكرياس، مما يحقق تنظيمًا دقيقًا لجلوكوز الدم [1].
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي ناهض GLP-1R أيضًا إلى تأخير إفراغ المعدة وزيادة الشعور بالامتلاء، مما يساعد على تقليل تناول الطعام والتحكم في وزن الجسم.
ناهضة GCGR
يمكن أن يؤدي تنشيط مستقبل الجلوكاجون إلى زيادة استهلاك الطاقة وتعزيز تحلل الدهون. يحفز سورفودوتيد GCGR، مما يزيد من مستوى استقلاب الطاقة في الجسم ويحفز تحلل الدهون الثلاثية في الأنسجة الدهنية إلى أحماض دهنية وجلسرين، مما يوفر مصدر طاقة للجسم [1].
2. التأثيرات على عملية التمثيل الغذائي
تحسين استقلاب الجلوكوز
يقلل Survovudutide بشكل كبير من مستوى الهيموجلوبين السكري (HbA1c). في الدراسات السريرية، أظهر مرضى التمثيل الغذائي من النوع 2 الذين عولجوا بسورفوفودوتيد انخفاضًا ملحوظًا في مستويات HbA1c بعد 16 أسبوعًا من العلاج. على سبيل المثال، بالمقارنة مع سيماجلوتايد، كان للجرعة المنخفضة من سورفوفودوتيد (DG2) تأثير مماثل في تقليل نسبة HbA1c. انخفض مستوى HbA1c في مجموعة DG2 بمقدار 15.95 مليمول/مول (-1.46%)، بينما انخفض في مجموعة سيماجلوتيد بمقدار 16.07 مليمول/مول (-1.47%) [1].
يمكن تحقيق آلية عمله من خلال تعزيز إفراز الأنسولين، وتثبيط إفراز الجلوكاجون، وتحسين امتصاص واستخدام الجلوكوز بواسطة الأنسجة المحيطية.
تنظيم استقلاب الدهون
Survovudutide يمكن أن يقلل من مستويات الدهون في الدم. في دراسة أجريت على مرضى يعانون من السمنة المفرطة، بالمقارنة مع الدواء الوهمي، قلل Survodutide بشكل ملحوظ من مستوى الدهون الثلاثية (TG)، كما خفض أيضًا مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، والكوليسترول الكلي (TC)، وكوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (غير HDL-C) في بعض مجموعات الجرعات [2].
وفي الوقت نفسه، يمكن لـ Survodutide أيضًا تقليل محتوى الدهون في الكبد. في دراسة أجريت على المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH)، كانت نسبة المرضى الذين عولجوا بـ Survovudutide والذين انخفض محتوى الدهون في الكبد لديهم بنسبة 30٪ على الأقل أعلى بكثير من تلك الموجودة في مجموعة الدواء الوهمي. على سبيل المثال، 63%، 67%، و57% من المرضى في مجموعات سورفوفودوتيد 2.4 ملغ، 4.8 ملغ، و6.0 ملغ، على التوالي، وصلوا إلى هذا المؤشر، في حين أن 14% فقط في مجموعة الدواء الوهمي [3].
3. التأثيرات على نظام القلب والأوعية الدموية
تحسين عوامل الخطر القلبية الوعائية
يمكن أن يخفض سورفوفودوتيد ضغط الدم. في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، مقارنة مع الدواء الوهمي، انخفض كل من ضغط الدم الانقباضي (SBP) وضغط الدم الانبساطي (DBP) بشكل ملحوظ بعد العلاج مع Survodutide. في العلاج الفعلي، يمكن أن يقلل Survodutide ضغط الدم الانقباضي بنسبة تصل إلى 10.2 مم زئبقي وضغط الدم الانقباضي بمقدار 4.8 مم زئبق، ويكون تأثير خفض ضغط الدم مشابهًا بغض النظر عما إذا كان المريض يعاني من ارتفاع ضغط الدم قبل الفحص [2].
بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Survodutide أيضًا تقليل محيط الخصر. في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، انخفض محيط الخصر للمرضى في جميع مجموعات جرعة سورفودوتيد، وكان لدى مجموعة 4.8 ملغ أكبر متوسط انخفاض، والذي كان 16.6 سم [2].
التأثيرات على علامات التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)
قد يكون للسورفوفودوتيد تأثير محسّن على بعض علامات التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH). تشير الدراسات الحالية إلى أن Survodutide قد يلعب دورًا في تثبيط تطور NASH عن طريق تحسين استقلاب الدهون في الكبد والحالة الالتهابية [4].
ما هي استخدامات سورفودوتايد؟
1. علاج مرض الأيض والسمنة من النوع الثاني
باعتباره ناهضًا مزدوجًا طويل المفعول، يتم تناول Survodutide مرة واحدة في الأسبوع وقد أظهر تأثيرات ملحوظة في علاج داء الأيض من النوع 2 (T2DM) والسمنة.
تخفيض الهيموجلوبين السكري (HbA1c):
أظهرت التجارب السريرية المتعددة أن Survodutide يمكن أن يقلل بشكل فعال من مستوى HbA1c لدى المرضى. على سبيل المثال، في دراسة أجريت على مرضى T2DM، بعد 16 أسبوعًا من العلاج، انخفض مستوى HbA1c بنسبة تصل إلى 1.7% [4] . يعد HbA1c مؤشرًا مهمًا يعكس التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم على المدى الطويل، وانخفاضه يعني تحسن التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم لدى المريض.
فقدان الوزن بشكل ملحوظ:
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض T2DM والسمنة، يمكن أن يحقق Survodutide خسارة في الوزن تصل إلى 14.9% خلال 46 أسبوعًا من العلاج [4] . يعد هذا إنجازًا مهمًا للمرضى الذين يعانون من زيادة الوزن التي غالبًا ما تسببها الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر. لا يساعد فقدان الوزن على تحسين مظهر المريض ونوعية حياته فحسب، بل يقلل أيضًا من خطر حدوث مضاعفات مثل أمراض القلب والأوعية الدموية.
2. تحسين عوامل الخطر القلبية الوعائية
لدى Survodutide أيضًا تأثير إيجابي على عوامل الخطر القلبية الوعائية.
خفض ضغط الدم:
في تجربة سريرية أجريت على مرضى يعانون من السمنة المفرطة، بالمقارنة مع الدواء الوهمي، يمكن أن يقلل Survodutide من ضغط الدم الانقباضي بنسبة تصل إلى 10.2 ملم زئبق وضغط الدم الانبساطي بمقدار 4.8 ملم زئبق [2] . إن خفض ضغط الدم له أهمية كبيرة للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية، وخاصة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من السمنة وارتفاع ضغط الدم.
تحسين معلمات الدهون في الدم:
يمكن أن يقلل سورفودوتيد من مستوى الدهون الثلاثية (TG) وله أيضًا تأثير تحسين معين على معايير الدهون في الدم مثل البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، والكوليسترول الكلي (TC)، وكوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (غير HDL-C) [2] . على سبيل المثال، في العلاج المخطط له، انخفض متوسط TG في جميع مجموعات Survodutide بشكل ملحوظ.
3. علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)
يُظهر Survodutide أيضًا إمكانات في علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH).
تحسين أنسجة الكبد:
في تجربة سريرية من المرحلة الثانية مدتها 48 أسبوعًا للمرضى البالغين المصابين بـ MASH (التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي) وتليف الكبد، كان Survodutide متفوقًا على العلاج الوهمي في تحسين MASH دون تفاقم تليف الكبد. على وجه التحديد، من بين المرضى الذين عولجوا بجرعات مختلفة من سورفودوتيد، أظهر 47٪ من المرضى في مجموعة 2.4 ملغ، و62٪ من المرضى في مجموعة 4.8 ملغ، و43٪ من المرضى في مجموعة 6.0 ملغ تحسنًا في MASH، بينما 14٪ فقط في مجموعة الدواء الوهمي [3].
تقليل محتوى الدهون في الكبد:
يمكن لـ Survodutide أيضًا تقليل محتوى الدهون في الكبد. في التجربة السريرية المذكورة أعلاه، كان لدى 63% و67% و57% من المرضى الذين عولجوا بجرعات 2.4 ملغ و4.8 ملغ و6.0 ملغ من سورفودوتايد، على التوالي، انخفاض في محتوى الدهون في الكبد بنسبة 30% على الأقل، في حين أن 14% فقط في مجموعة الدواء الوهمي [3].
تحسين تليف الكبد:
بالإضافة إلى ذلك، فقد أدى إلى تحسين تليف الكبد إلى حد ما. في هذه التجربة، أظهر 34% و36% و34% من المرضى الذين عولجوا بجرعات 2.4 ملغ و4.8 ملغ و6.0 ملغ من سورفودوتايد، على التوالي، تحسنًا في تليف الكبد لمرحلة واحدة على الأقل، بينما كان 22% في مجموعة الدواء الوهمي [3].
4. التأثير على التفضيلات الغذائية وتحسين دسليبيدميا
في نموذج الهامستر البدين، يمكن لكل من Survodutide ودواء آخر، Semaglutid، أن يحفز فقدان الوزن وتقليل مؤشر مقاومة الأنسولين (HOMA-IR)، لكن لهما تأثيرات مختلفة على تفضيلات الطعام وخلل شحوم الدم.
التأثير على تناول الطعام:
قلل Semaglutid بشكل كبير من تناول الأعلاف العادية والأعلاف الغنية بالدهون في الأسبوع الأول من العلاج ولكنه عاد بعد ذلك إلى القيمة الأساسية. وفي الوقت نفسه، زاد بشكل كبير من تناول الماء العادي وقلل من تناول الماء الغني بالفركتوز. في المقابل، لم يغير سورفودوتيد تناول الأعلاف العادية والمياه العادية ولكنه قلل بشكل كبير من تناول الأعلاف الغنية بالدهون والمياه الغنية بالفركتوز خلال فترة العلاج البالغة 5 أسابيع [5].
التأثير على نسبة الدهون في الدم:
يمكن لكل من Semaglutid وSurvodutide أن يخفضا بشكل كبير مستوى الكوليسترول الإجمالي في البلازما، مع انخفاض بنسبة 24% و41% على التوالي. أدى انخفاض مستوى الكوليسترول الكلي بواسطة سيماجلوتيد إلى انخفاض مستوى كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة بنسبة 25%، أما مستوى كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة فلم يتغير. وقد لوحظ تأثير خفض الكولسترول من Survodutide في جميع مكونات البروتين الدهني، بما في ذلك انخفاض بنسبة 39٪ في الكولسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة [5].
في الختام، باعتباره ناهضًا مزدوجًا للمستقبلات، يمكن لـ Survodutide تنظيم عملية التمثيل الغذائي، وخفض نسبة الجلوكوز في الدم، وتقليل وزن الجسم، وتحسين عوامل الخطر القلبية الوعائية، وتحسين علامات التهاب الكبد الدهني غير الكحولي. ويقدم أفكارا جديدة لعلاج الأمراض ذات الصلة وله أهمية كبيرة لتحسين المستوى الصحي للمرضى.
عن المؤلف
تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.
مؤلف المجلة العلمية
لو رو سي هو باحث منتسب لعدد من المنظمات. وتشمل هذه الجامعات كلية دبلن الجامعية، وسانت فنسنت يوني هوسب، وجامعة أولستر، ومستشفى جامعة سانت فنسنت، وسانت فنسنت هوسب جي آر بي، وجامعة لوفين، ومستشفى جامعة لوفين، وكونواي إنست يونيفي كول، وسي تي آر ديابت، وإنست كونواي، وجامعة جوتنبرج، وإمبريال كوليدج لندن، وآي سي إل، وجامعة دبلن، ومعهد العلوم العضوية والتصوير الفوتوغرافي (ISOF-CNR)، وجامعة ماستريخت، مستشفى كينغز كوليدج، ومستشفى كينجز كوليدج، وصندوق مؤسسة هيئة الخدمات الصحية الوطنية، ومستشفى موسجروف بارك، والمستشفى الوطني لطب الأعصاب وجراحة الأعصاب.
اهتماماته البحثية واسعة النطاق، وتغطي الجراحة، وأمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي، والتغذية وعلم التغذية، وعلم الأورام، والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية. يوضح عمله في هذه المجالات خبرته الواسعة والمساهمات الكبيرة التي قدمها في تقدم العلوم الطبية. تم إدراج Le Roux C في مرجع الاقتباس [2].
