|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ GHRP-2- struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: AXAWFK Molekylformel: C 45H 55N 9O6 Molekylvægt: 817,98 g/mol CAS-nummer: 158861-67-7 PubChem CID:6918245 Synonymer: Pralmorelin；pralmorelina；KP-102；pralmoreline |
▎ GHRP-2- forskning
Hvad er forskningsbaggrunden for GHRP-2?
Væksthormon spiller en central rolle i menneskelig vækst, udvikling og metabolisk balance. Forskere har længe søgt efter stoffer, der effektivt kan regulere dets sekretion. Væksthormon-frigivende peptider (GHRP'er), en klasse af syntetiske oligopeptider, der stimulerer frigivelse af væksthormon, er dukket op som et fokus for forskning.
GHRP-2 efterligner virkningen af ghrelin ved at binde sig til ghrelin-receptoren, hvilket aktiverer signalveje for effektivt at stimulere GH-frigivelsen. Det demonstrerer potentiale til at diagnosticere og behandle væksthormonmangel, gribe ind i anoreksi og beskytte mod organskader, hvilket driver dybere forskning i dets mekanismer og anvendelser.
Hvad er virkningsmekanismen for GHRP-2?
Regulering af væksthormonsekretion
Virker på hypothalamus-hypofyseaksen:
GHRP-2 stimulerer frigivelse af væksthormon (GH) gennem en unik dobbelt-komplementær handling rettet mod både hypothalamus og hypofysen (Bowers CY). På hypofyseniveau binder GHRP-2 sig til den væksthormonfrigivende hormonreceptor (GHS-R). Ved binding til GHS-R initierer GHRP-2 en kaskade af intracellulære signalbegivenheder. For eksempel aktiverer det phospholipase C (PLC), som katalyserer hydrolysen af phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) på cellemembranen til inositoltrisphosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG). IP3 fremmer calciumionfrigivelse fra det endoplasmatiske retikulum, mens DAG aktiverer proteinkinase C (PKC), hvilket i sidste ende fører til GH-frigivelse (Roh SG,). I en undersøgelse med bovine hypofyseceller øgede GHRP-2 i forskellige koncentrationer (10⁻⊃1;⊃3; til 10⁻⁷ M) signifikant GH-sekretion (P < 0,05), hvilket indikerer en direkte stimulerende effekt af GHRP-2 på GH-sekretion fra hypofyseceller [1].
Synergistisk virkning med væksthormonfrigørende hormon (GHRH):
GHRP-2 udviser synergistiske virkninger med GHRH ved at stimulere GH-frigivelse. Når de administreres sammen til hypofyseceller, virker de gennem særskilte signalveje, der i sidste ende konvergerer for at fremme GH-sekretion. Undersøgelser viser, at GHRH primært aktiverer adenylatcyclase (AC), hvilket hæver intracellulære cAMP-niveauer for efterfølgende at aktivere proteinkinase A (PKA), og derved fremmer GH-gentransskription og GH-syntese/frigivelse. Omvendt udøver GHRP-2 sine virkninger via PLC-IP3/DAG-PKC-vejen beskrevet ovenfor. Deres synergistiske interaktion øger GH-frigivelsen betydeligt. I fårehypofysecelleforsøg øgede både GHRH (10 nM) og GHRP-2 (100 nM) individuelt GH mRNA-niveauer og GH-frigivelse på en tidsafhængig måde inden for 0,5-2 timer; denne effekt blev markant forstærket, når den blev kombineret [2].
Regulering af væksthormonsekretion:
GHRP-2 stimulerer frigivelsen af væksthormon (GH) gennem en unik dobbelt-komplementær handling, der samtidig retter sig mod hypothalamus og hypofysen (Bowers CY). På hypofyseniveau binder GHRP-2 sig til den væksthormonfrigivende hormonreceptor (GHS-R). Ved binding til GHS-R initierer GHRP-2 en kaskade af intracellulære signalbegivenheder. For eksempel aktiverer det phospholipase C (PLC), som katalyserer hydrolysen af phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2) på cellemembranen til inositoltrisphosphat (IP3) og diacylglycerol (DAG). IP3 fremmer calciumionfrigivelse fra det endoplasmatiske retikulum, mens DAG aktiverer proteinkinase C (PKC), hvilket i sidste ende fører til GH-frigivelse (Roh SG,). I en undersøgelse med bovine hypofyseceller øgede GHRP-2 i forskellige koncentrationer (10⁻⊃1;⊃3; til 10⁻⁷ M) signifikant GH-sekretion (P < 0,05), hvilket indikerer en direkte stimulerende effekt af GHRP-2 på GH-sekretion fra hypofyseceller [1].
Terapeutiske effekter på anoreksi:
For patienter med anoreksi øger intranasal administration af GHRP-2 sultfornemmelse og fødeindtagelse, reducerer tidlig mæthed og forbedrer hypoglykæmisymptomer. Efter 14 måneders GHRP-2-administration tog patienterne gradvist 6,7 kg på i kropsvægt. Mekanismen kan involvere, at GHRP-2 fungerer som en ghrelinreceptoragonist for at efterligne ghrelins virkninger og derved modulere appetitcentret og forbedre patienternes spiseadfærd og ernæringsstatus [3].
Figur 1 (A) Ændringer i kropsvægt, muskelmasse og fedtmasse efter behandling med væksthormonfrigivende peptid-2 (GHRP-2). Fedt og muskelmasse blev evalueret ved hjælp af bioimpedansmetoden. Alle parametre steg gradvist, hvor kropsvægt og dagligt energiindtag steg med henholdsvis -1,5 til 2,4 kg og 12% til 36% efter ghrelininfusion. (B) Ændringer i væksthormon (GH) og insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1) niveauer efter GHRP-2 behandling. GH faldt, mens IGF-1 steg efter 12 måneder. (C) Ændringer i ernæringsstatus. Retinolbindende protein (RBP) og totalprotein (TP) steg hurtigt, med albumin (Alb) stigende efter 4 måneder. Disse parametre steg yderligere efter 12 måneder. (D) Ændringer i acyl ghrelin (AG) og des-acyl ghrelin (DAG) niveauer efter GHRP-2 administration. Fastende DAG og AG steg, og DAG/AG-forholdet faldt efter 10 måneder. BW; kropsvægt.
Kilde: PubMed [3]
Hvad er de medicinske anvendelser af GHRP-2?
Diagnose af væksthormon-sekretionsmangel: GHRP-2 bruges klinisk som et diagnostisk middel for væksthormonmangel. For væksthormonmangel hos voksne er den internationale førstelinjediagnostiske test insulintolerancetesten (ITT). Men på grund af dets potentiale til at forårsage alvorlige bivirkninger, er det kontraindiceret for nogle patienter. Undersøgelser har foreslået at bruge GHRP-2 til at diagnosticere voksen væksthormonmangel (GHD). Undersøgelsen inkluderede 77 raske forsøgspersoner og 58 patienter med maksimal GH < 3 μg/L som bestemt ved ITT. Alle forsøgspersoner modtog en intravenøs injektion af 100 μg GHRP-2, efterfulgt af blodprøvetagning over de efterfølgende 2 timer. GH-niveauer blev målt under anvendelse af et immunradiometrisk assay. Resultater viste, at alle forsøgspersoner udviste maksimal serum-GH inden for 60 minutter efter GHRP-2-administration. GH reaktion på GHRP-2 var upåvirket af køn. Selvom svarene var lidt lavere hos ældre forsøgspersoner og overvægtige individer, kompromitterede dette ikke GHD-diagnosen. Gentagen test viste god reproducerbarhed af denne metode. Når GHRP-2 bruges til at diagnosticere GHD, svarer en cutoff-værdi på 15 μg/L til den diagnostiske værdi på 3 μg/L i ITT, hvilket indikerer, at indstilling af en passende serum-GH-koncentrations-cutoff pålideligt diagnosticerer alvorlig væksthormonmangel [4].
Behandling af anoreksi: For patienter med en lang historie med anoreksi kan GHRP-2 repræsentere et lovende terapeutisk middel. En undersøgelse administrerede GHRP-2 intranasalt før hvert måltid i et år til en patient med en 20-årig historie med anoreksi. Før behandlingen, selvom patientens frygt for at spise og ønske om at være tynd var blevet mindre gennem tidligere behandlinger, forhindrede mave-tarmdysfunktion øget fødeindtagelse og vægtøgning. Symptomerne omfattede postprandial opkastning, obstipation, sub-tarm obstruktion og hypoglykæmi. Efter administration af GHRP-2 oplevede patienten øget sult og fødeindtagelse, nedsat tidlig mæthed, hypoglykæmisymptomer blev forbedret, og kropsvægten steg gradvist med 6,7 kg (fra 21,1 kg til 27,8 kg) inden for 14 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Træthed og muskelstyrke blev forbedret, fysisk og mental aktivitet steg, og der blev ikke observeret nogen signifikante bivirkninger ved langvarig intranasal administration. Dette tyder på, at GHRP-2 kan være et effektivt terapeutisk middel til patienter med svær kronisk anoreksi [3].
Lindring af forbrændingsinduceret dysfunktion: Efter alvorlige forbrændinger fører øget produktion af katabolske hormoner og inflammatoriske cytokiner sammen med nedsatte anabolske hormonniveauer til metabolisk hyperaktivitet, reduceret slank kropsmasse og muskelsvind. Selvom forskellige terapier såsom træning og brug af anabolske hormoner (insulin, væksthormon, IGF-I eller steroider) er blevet foreslået eller anvendt, forbliver deres virkninger suboptimale. Eksperimentelle resultater indikerer, at det nyligt isolerede anti-kakeksi-peptid ghrelin er nedreguleret hos rotter efter forbrænding. Eksogent ghrelin kan genoprette vægttab ved at øge fødeindtagelsen og øge muskelmassen hos mus. Det reducerer også signifikant nedbrydning af skeletmuskelprotein i brændte rotter ved at normalisere muskel-mRNA-ekspression af E3 ubiquitin-ligase, MuRF1 og MAFbx. Den korte halveringstid af ghrelin begrænser dens kliniske anvendelse. I modsætning hertil er det syntetiske hexapeptid-væksthormon-frigivende peptid 2 (GHRP-2) en stabil og potent GHRP-receptoragonist, der øger kropsvægten hos gnavere, udviser antiinflammatoriske virkninger hos arthritiske rotter og forbedrer katabolisk metabolisme hos kritisk syge patienter. GHRP-2 har en positiv indflydelse på kropsvægt, fødeindtagelse og nedbrydning af skeletmuskelprotein hos forbrændte gnavere, hvilket mindsker forbrændingsinduceret dysfunktion [5].
Konklusion
GHRP-2 aktiverer væksthormonsekretion ved at stimulere relevante signalveje gennem sin virkning på GHS-R inden for hypothalamus-hypofyse-aksen. Medicinsk kan det diagnosticere væksthormonmangel og behandle tilstande såsom anoreksi, septisk akut nyreskade og post-burn dysfunktion, samtidig med at den udviser smertestillende og antioxidantvirkninger.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Haruta I er en kliniker-videnskabsmand tilknyttet Institut for Psykosomatisk Intern Medicin ved Kagoshima Universitets Graduate School of Medical and Dental Sciences i Japan. Hendes translationelle forskning fokuserer på endokrine og metaboliske indgreb ved svær anorexia nervosa. Haruta I er opført i referencen til citat [3].
