|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ GHRP-2 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: AXAWFK Molekulaképlet: C 45H 55N 9O6 Molekulasúly: 817,98 g/mol CAS-szám:158861-67-7 PubChem ügyfél-azonosító: 6918245 Szinonimák: Pralmorelin；pralmorelina；KP-102；pralmoreline |
▎ GHRP-2 kutatás
Mi a GHRP-2 kutatási háttere?
A növekedési hormon kulcsszerepet játszik az emberi növekedésben, fejlődésben és az anyagcsere egyensúlyában. A tudósok régóta keresnek olyan anyagokat, amelyek képesek hatékonyan szabályozni a szekrécióját. A növekedési hormon felszabadító peptidek (GHRP-k), a szintetikus oligopeptidek egy osztálya, amelyek stimulálják a növekedési hormon felszabadulását, a kutatás fókuszába kerültek.
A GHRP-2 a ghrelin hatását utánozza azáltal, hogy kötődik a ghrelin receptorhoz, aktiválva a jelátviteli útvonalakat a GH felszabadulás hatékony stimulálásához. Bemutatja a növekedési hormon hiányának diagnosztizálásában és kezelésében, az anorexiában való beavatkozásban és a szervkárosodás elleni védelemben rejlő lehetőségeket, és mélyebb kutatást indít a mechanizmusok és alkalmazások terén.
Mi a GHRP-2 hatásmechanizmusa?
A növekedési hormon szekréció szabályozása
A hipotalamusz-hipofízis tengelyre ható:
A GHRP-2 serkenti a növekedési hormon (GH) felszabadulását egy egyedülálló kettős kiegészítő hatás révén, amely mind a hipotalamusz, mind az agyalapi mirigy (Bowers CY) célpontja. Az agyalapi mirigy szintjén a GHRP-2 a növekedési hormon-felszabadító hormon receptorhoz (GHS-R) kötődik. A GHS-R-hez kötődve a GHRP-2 intracelluláris jelátviteli események sorozatát indítja el. Például aktiválja a foszfolipáz C-t (PLC), amely katalizálja a foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (PIP2) hidrolízisét a sejtmembránon inozitol-trifoszfáttá (IP3) és diacilglicerinné (DAG). Az IP3 elősegíti a kalciumionok felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból, míg a DAG aktiválja a protein kináz C-t (PKC), ami végső soron GH felszabadulásához (Roh SG,) vezet. Egy szarvasmarha agyalapi mirigy sejtekkel végzett vizsgálatban a GHRP-2 különböző koncentrációkban (10⁻⊃1;⊃3; 10⁻⁷ M-ig) jelentősen megnövelte a GH szekréciót (P < 0,05), ami a GHRP-2 közvetlen stimuláló hatását jelzi az agyalapi mirigy sejtek GH szekréciójára [1].
Szinergikus hatás a növekedési hormont felszabadító hormonnal (GHRH):
A GHRP-2 szinergikus hatást fejt ki a GHRH-val a GH felszabadulás serkentésében. Ha az agyalapi mirigy sejtjeinek együtt adják be, akkor külön jelátviteli útvonalakon keresztül fejtik ki hatásukat, amelyek végül konvergálnak a GH-szekréció elősegítése érdekében. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a GHRH elsősorban az adenilát-ciklázt (AC) aktiválja, megemelve az intracelluláris cAMP-szintet, hogy ezt követően aktiválja a protein-kináz A-t (PKA), ezáltal elősegítve a GH-gén transzkripcióját és a GH szintézisét/felszabadulását. Ezzel szemben a GHRP-2 a fent leírt PLC-IP3/DAG-PKC útvonalon keresztül fejti ki hatását. Szinergikus kölcsönhatásuk jelentősen növeli a GH felszabadulását. Juh hipofízis sejtkísérletekben mind a GHRH (10 nM), mind a GHRP-2 (100 nM) egyenként 0,5-2 órán belül időfüggő módon növelte a GH mRNS szintjét és a GH felszabadulást; ez a hatás jelentősen fokozódott, ha kombinálták [2].
A növekedési hormon szekréció szabályozása:
A GHRP-2 egyedülálló kettős kiegészítő hatás révén serkenti a növekedési hormon (GH) felszabadulását, egyszerre célozva a hipotalamusz és az agyalapi mirigy (Bowers CY) felé. Az agyalapi mirigy szintjén a GHRP-2 a növekedési hormon-felszabadító hormon receptorhoz (GHS-R) kötődik. A GHS-R-hez kötődve a GHRP-2 intracelluláris jelátviteli események sorozatát indítja el. Például aktiválja a foszfolipáz C-t (PLC), amely katalizálja a foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (PIP2) hidrolízisét a sejtmembránon inozitol-trifoszfáttá (IP3) és diacilglicerinné (DAG). Az IP3 elősegíti a kalciumionok felszabadulását az endoplazmatikus retikulumból, míg a DAG aktiválja a protein kináz C-t (PKC), ami végső soron GH felszabadulásához (Roh SG,) vezet. Egy szarvasmarha agyalapi mirigy sejtekkel végzett vizsgálatban a GHRP-2 különböző koncentrációkban (10⁻⊃1;⊃3; 10⁻⁷ M-ig) jelentősen megnövelte a GH szekréciót (P < 0,05), ami a GHRP-2 közvetlen stimuláló hatását jelzi az agyalapi mirigy sejtek GH szekréciójára [1].
Az anorexia terápiás hatásai:
Az étvágytalanságban szenvedő betegeknél a GHRP-2 intranazális beadása növeli az éhségérzetet és a táplálékfelvételt, csökkenti a korai jóllakottságot és javítja a hipoglikémia tüneteit. 14 hónapos GHRP-2 beadás után a betegek testtömege fokozatosan 6,7 kg-ot hízott. A mechanizmus magában foglalhatja a GHRP-2-t, amely ghrelin receptor agonistaként működik, hogy utánozza a ghrelin hatásait, ezáltal modulálja az étvágyközpontot, és javítja a betegek étkezési viselkedését és táplálkozási állapotát [3].
1. ábra (A) A testsúly, az izomtömeg és a zsírtömeg változásai növekedési hormont felszabadító peptid-2-vel (GHRP-2) végzett kezelést követően. A zsír- és izomtömeget bioimpedancia módszerrel értékeltük. Minden paraméter fokozatosan nőtt, a testtömeg és a napi energiabevitel –1,5-2,4 kg-mal, illetve 12-36%-kal nőtt a ghrelin infúzió után. (B) Változások a növekedési hormon (GH) és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) szintjében GHRP-2 kezelést követően. A GH csökkent, míg az IGF-1 nőtt 12 hónap után. (C) A tápláltsági állapot változásai. A retinolkötő fehérje (RBP) és az összfehérje (TP) gyorsan emelkedett, az albumin (Alb) pedig 4 hónap után emelkedett. Ezek a paraméterek 12 hónap után tovább növekedtek. (D) Változások az acil-ghrelin (AG) és a dez-acil-ghrelin (DAG) szintjében GHRP-2 beadása után. Az éhgyomri DAG és AG emelkedett, a DAG/AG arány pedig csökkent 10 hónap után. BW; testsúly.
Forrás: PubMed [3]
Melyek a GHRP-2 orvosi alkalmazásai?
A növekedési hormon szekréciós hiányának diagnosztizálása: A GHRP-2-t klinikailag a növekedési hormon hiányának diagnosztikai szereként használják. Felnőttkori növekedési hormon hiány esetén a nemzetközi első vonalbeli diagnosztikai teszt az inzulin tolerancia teszt (ITT). Azonban, mivel potenciálisan súlyos nemkívánatos eseményeket okozhat, egyes betegek számára ellenjavallt. A tanulmányok a GHRP-2 használatát javasolták a felnőttkori növekedési hormon-hiány (GHD) diagnosztizálására. A vizsgálatba 77 egészséges alanyt és 58 olyan beteget vontak be, akiknél az ITT meghatározása szerint a GH-csúcs < 3 μg/l. Minden alany 100 μg GHRP-2 intravénás injekciót kapott, majd a következő 2 órán keresztül vérmintát vettek. A GH-szinteket immunradiometriás assay-vel mértük. Az eredmények azt mutatták, hogy minden alany a GHRP-2 beadása után 60 percen belül a szérum GH-csúcsot mutatta. A GH GHRP-2-re adott válaszreakcióját a nem nem befolyásolta. Bár a válaszok valamivel alacsonyabbak voltak az idősek és az elhízott személyek esetében, ez nem veszélyeztette a GHD diagnózisát. Az ismételt tesztelés igazolta ennek a módszernek a jó reprodukálhatóságát. Ha GHRP-2-t használunk a GHD diagnosztizálására, a 15 μg/l határérték megfelel a 3 μg/L diagnosztikus értéknek az ITT-ben, ami azt jelzi, hogy a megfelelő szérum GH-koncentráció határérték beállítása megbízhatóan diagnosztizálja a súlyos növekedési hormon hiányt [4].
Az étvágytalanság kezelése: A GHRP-2 ígéretes terápiás szert jelenthet azoknak a betegeknek, akiknek hosszú anamnézisében anorexia szerepel. Egy vizsgálatban GHRP-2-t intranazálisan adagoltak minden étkezés előtt egy évig egy olyan betegnek, akinek 20 éves anorexiája volt. A kezelés előtt, bár a páciens evéstől való félelme és vékonyság iránti vágya a korábbi terápiák hatására csökkent, a gyomor-bélrendszeri diszfunkció megakadályozta a táplálékfelvétel növekedését és a súlygyarapodást. A tünetek közé tartozott az étkezés utáni hányás, a székrekedés, a bél alatti elzáródás és a hipoglikémia. A GHRP-2 beadását követően a beteg megnövekedett éhséget és táplálékfelvételt tapasztalt, a korai jóllakottság csökkent, a hipoglikémiás tünetek javultak, és a testsúly fokozatosan 6,7 kg-mal (21,1 kg-ról 27,8 kg-ra) nőtt a kezelés megkezdését követő 14 hónapon belül. Javult a fáradtság és az izomerő, nőtt a fizikai és szellemi aktivitás, és a hosszan tartó intranazális adagolásnál nem észleltek jelentős mellékhatásokat. Ez arra utal, hogy a GHRP-2 hatékony terápiás szer lehet súlyos krónikus anorexiában szenvedő betegek számára [3].
Az égés okozta diszfunkció enyhítése: Súlyos égési sérüléseket követően a katabolikus hormonok és a gyulladásos citokinek fokozott termelése az anabolikus hormonok csökkenése mellett metabolikus hiperaktivitáshoz, csökkent testtömeghez és izomsorvadáshoz vezet. Bár különféle terápiákat javasoltak vagy alkalmaznak, mint például a testmozgás és az anabolikus hormonok (inzulin, növekedési hormon, IGF-I vagy szteroidok) alkalmazása, ezek hatása továbbra is szuboptimális. Kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az újonnan izolált cachexia elleni peptid ghrelin csökkent leégés utáni patkányokban. Az exogén ghrelin helyreállíthatja a fogyást azáltal, hogy növeli a táplálékfelvételt és növeli az izomtömeget egerekben. Szignifikánsan csökkenti a vázizom fehérje lebomlását égett patkányokban az E3 ubiquitin ligáz, a MuRF1 és a MAFbx izom-mRNS expressziójának normalizálásával. A ghrelin rövid felezési ideje korlátozza klinikai alkalmazását. Ezzel szemben a szintetikus hexapeptid növekedési hormont felszabadító peptid 2 (GHRP-2) egy stabil és erős GHRP receptor agonista, amely növeli a rágcsálók testtömegét, gyulladáscsökkentő hatást fejt ki arthritises patkányokban, és javítja a katabolikus anyagcserét kritikus állapotú betegeknél. A GHRP-2 pozitívan befolyásolja a testsúlyt, a táplálékfelvételt és a vázizomfehérjék lebomlását égett rágcsálókban, enyhítve az égés okozta diszfunkciót [5].
Következtetés
A GHRP-2 aktiválja a növekedési hormon szekrécióját azáltal, hogy stimulálja a releváns jelátviteli útvonalakat a GHS-R-re gyakorolt hatására a hipotalamusz-hipofízis tengelyen belül. Orvosilag képes diagnosztizálni a növekedési hormon hiányát és kezelni olyan állapotokat, mint az étvágytalanság, szeptikus akut vesekárosodás és égés utáni diszfunkció, miközben fájdalomcsillapító és antioxidáns hatást is mutat.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Haruta I. klinikus-tudós, aki a Kagoshima Egyetem Orvosi és Fogorvostudományi Doktori Iskolájának Pszichoszomatikus Belgyógyászati Tanszékének tagja. Translációs kutatásai a súlyos anorexia nervosa endokrin és metabolikus beavatkozásaira összpontosítanak. Az I. Haruta az idézet [3] hivatkozásában szerepel.
