Autor: Cocer Peptides 
30 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
SS-31, tuntud ka kui Elamipretide, on uudne aromaatne katioonne peptiid. SS-31 suudab vabalt ületada hematoentsefaalbarjääri, mis muudab selle sobivaks neuroloogiliste häirete raviks. Hematoentsefaalbarjäär on kesknärvisüsteemi jaoks ülioluline kaitsebarjäär, kusjuures enamik ravimeid ei suuda seda ületada. Kuid SS-31 ületab selle piirangu, jõudes otse närvikahjustuse kohale ja pakkudes lootust närvirakkude kahjustuste parandamiseks. See kuulub väikese molekulmassiga peptiidide klassi, millel on suhteliselt madal molekulmass, mis annab talle hea liikuvuse ja biosaadavuse organismis. SS-31 kantud katioonid võimaldavad tal suhelda bioloogiliste membraanide negatiivselt laetud komponentidega, eriti mitokondrite negatiivselt laetud sisemembraani fosfolipiididega. See spetsiifiline seondumine võimaldab SS-31-l akumuleeruda mitokondrites, avaldades seeläbi regulatiivset mõju mitokondriaalsele funktsioonile.
Joonis 1 SS-31 toimemehhanism neeruhaiguse vastu.
Toimemehhanism
Mitokondriaalse funktsiooni reguleerimine
Mitokondrid kui raku energiajõuallikas mängivad olulist rolli rakkude ellujäämises ja ainevahetuses. SS-31 oma katioonse struktuuriga võib laialdaselt akumuleeruda mitokondrite negatiivselt laetud sisemembraani fosfolipiidides, suurendades seeläbi mitokondriaalset hingamist. Mitokondriaalne hingamisahel on rakulise energia tootmise (ATP) jaoks kriitiline rada. SS-31 optimeerib seotud valkude funktsiooni hingamisahelas, parandades elektronide transpordi efektiivsust, soodustades seeläbi ATP sünteesi ja pakkudes rakkudele piisavalt energiat, et säilitada normaalsed füsioloogilised tegevused, nagu rakkude jagunemine, diferentseerumine ja materjali transport.
SS-31 aktiveerib mitokondriaalset biogeneesi neuronites, soodustades uute mitokondrite teket. Kui rakud seisavad silmitsi kahjustuste või stressiga, aitab uute mitokondrite teke täiendada kahjustatud või düsfunktsionaalseid mitokondreid, säilitades raku mitokondrite populatsiooni tervise. Samuti suurendab see mitokondriaalset autofagiat, kahjustatud mitokondrite puhastamise rakumehhanismi. Kui kahjustatud mitokondreid ei puhastata kohe, vabastavad nad suures koguses reaktiivseid hapniku liike (ROS), kahjustades rakke veelgi. SS-31 vähendab tõhusalt ROS-i tootmist, suurendades mitokondriaalset autofagiat, kaitstes seeläbi rakke oksüdatiivse stressi kahjustuste eest.
Põletikuliste reaktsioonide pärssimine
Paljude rakukahjustuse protsesside korral kaasnevad kahjustusega sageli põletikulised reaktsioonid. Tsütoplasmaatiline fosfolipaas A2 (cPLA2), mis on neuropõletiku esmane vahendaja, lagundab patoloogilistes tingimustes membraani fosfolipiide lüsosoomide positsioonis sn-2, tekitades lüsofosfolipiide ja ω3 polüküllastumata rasvhappeid, mis põhjustab membraani permeabiliseerumist ja lüsosobilisatsiooni. SS-31 võib vähendada fosforüülitud tsütoplasmaatilise fosfolipaasi A2 (p-cPLA2) ekspressioonitaset, inhibeerida cPLA2 fosforüülimist, vähendades seeläbi põletikuliste vahendajate tootmist ja leevendades rakkudele põletikuliste reaktsioonide põhjustatud kahjustusi.
Sepsisest põhjustatud müokardikahjustuse uuringutes leiti, et SS-31 inhibeerib NF-κB ja NLRP3 aktivatsiooni, parandades seeläbi müokardi põletikulisi reaktsioone. NF-κB on põletikuliste signaaliradade peamine regulaator, samas kui NLRP3 on põletikulise protsessi oluline komponent. Nende aktiveerimine toob kaasa suure hulga põletikuliste tegurite, nagu IL-6, IL-1β ja TNF-α, vabanemise. Inhibeerides nende kahe võtmeteguri aktiveerimist, vähendab SS-31 põletikuliste tegurite ekspressioonitaset, leevendab müokardirakkude põletikulist kahjustust ja säilitab nende normaalse funktsiooni.
Autofagia soodustamine ja püroptoosi pärssimine
Autofagia on rakkudes oluline enesekaitsemehhanism, mis puhastab kahjustatud organellid, valesti volditud valgud ja muud kahjulikud ained. Seljaajukahjustuse uuringutes leiti, et SS-31 suurendab autofagiaga seotud valkude, nagu Beclin-1, VPS34 ja LC3, taset, vähendab autofagia substraadi valkude, nagu p62, taset, kuid ei mõjuta lüsosomaalse biogeneesiga seotud valkude, nagu ATP6V1B2 ja LAMP6V1B2, taset. See näitab, et SS-31 võib mõjutada autofagosoomide moodustumist pärast seljaaju vigastust, nagu p62, mõjutamata lüsosomaalse biogeneesiga seotud valkude, nagu ATP6V1B2 ja LAMP1, taset. See viitab sellele, et SS-31 võib mõjutada autofagosoomide moodustumist pärast seljaaju vigastust, soodustada autofagia raja normaalset progresseerumist, aidata rakkudel kahjustatud komponente puhastada ja taastada rakusisese keskkonna stabiilsus.
Püroptoos on põletikuline programmeeritud nekroos, mis põhjustab mitmesuguste haiguste korral liigset rakukahjustust. SS-31 vähendab püroptoosiga seotud valkude, nagu ASC, GSDMD, kaspaas-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β ja IL-18, taset, pärssides seeläbi püroptoosi esinemist. Autofagia ja püroptoosi vahel on keeruline koosmõju; autofagia tugevdamine võib pärssida püroptoosi. SS-31 reguleerib seda tasakaalu, vähendades tõhusalt püroptoosist põhjustatud rakusurma ja soodustades rakkude paranemist ja ellujäämist.
Rakendused
Neuroloogilised haigused
Seljaaju vigastus on tõsine invaliidistav seisund, mis põhjustab püsivat funktsioonikaotust ja motoorseid häireid. Hematoentsefaalbarjääri olemasolu tõttu on tavalistel ravimitel raske vigastatud kohta jõuda. SS-31, mis suudab ületada hematoentsefaalbarjääri, näitab paljutõotavat potentsiaali seljaaju vigastuste ravis. Seljaajukahjustusega hiirtele intraperitoneaalse süstina manustatuna näitasid BMS-i hiire skaala, kõnnianalüüsi ja kaldtasandi testiga käitumise hinnangud, et see soodustab oluliselt funktsionaalset taastumist pärast vigastust. Histoloogiliselt, kasutades HE, Massoni, MAP2 ja SYN värvimist, tehti kindlaks, et SS-31 vähendab seljaaju gliaalarmide pindala, suurendab dendriitide ja sünapside arvu ning soodustab seljaaju neuronite struktuurset ja funktsionaalset paranemist.
Mõnede neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Parkinsoni tõbi ja Alzheimeri tõbi, uuringutes on SS-31 näidanud ka potentsiaalset terapeutilist väärtust. Nende haigustega kaasnevad sageli oksüdatiivsest stressist põhjustatud neuronite kahjustused, põletikulised reaktsioonid ja mitokondriaalne düsfunktsioon. SS-31 lubab mitmete mehhanismide kaudu, nagu mitokondriaalse funktsiooni reguleerimine, põletikuliste reaktsioonide pärssimine ja rakulise autofagia edendamine, neuronite degeneratsiooni edasilükkamiseks ja patsiendi sümptomite parandamiseks.
Südame-veresoonkonna haigused
Südame düsfunktsioon on sepsise tavaline ja eluohtlik tüsistus. SS-31 kaitseb sepsise müokardikahjustuse eest. In vivo katsetes näitasid SS-31 sekkumisrühma hiirtel sepsise rühmaga võrreldes oluliselt paranenud müokardi koe disorganiseerumist ja põletikulist infiltratsiooni ning apoptootiliste rakkude arvu olulist vähenemist. SS-31 võib pärssida müokardi koe põletikuliste tegurite ülesreguleerimist, suurendada ATP sisaldust, parandada redoksseisundit, säilitada mitokondriaalse membraani potentsiaali ja inhibeerida NF-κBp65 ja NLRP3 aktivatsiooni, leevendades seeläbi LPS-i põhjustatud müokardikahjustust. See viitab sellele, et SS-31 võib saada potentsiaalseks ravimiks sepsisest põhjustatud kardiomüopaatia raviks.
Teiste südame-veresoonkonna haiguste puhul, nagu müokardi isheemia-reperfusioonikahjustus, võib SS-31 samuti mängida olulist rolli. Müokardi isheemia-reperfusiooniprotsess põhjustab suure hulga ROS-i tootmist, vallandades põletikulisi reaktsioone ja raku apoptoosi.
Järeldus
SS-31 võib tungida läbi hematoentsefaalbarjääri, sihtida mitokondreid rakukahjustuste parandamiseks ning sellel on potentsiaalsed rakendused neuroloogiliste haiguste, südame-veresoonkonna haiguste, skeletilihaste parandamise ja diabeetilise vaskulaarse endoteeli vigastuse korral. Sihtides põhisihtmärgiks mitokondrid, pakub see uut terapeutilist teooriat.
Allikad
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X jt. SS-31, mitokondrit sihtiv peptiid, leevendab neeruhaigust [J]. Oksüdatiivne meditsiin ja raku pikaealisus, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
