Por Cocer Peptides 
há 30 dias
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Visão geral
SS-31, também conhecido como Elamipretide, é um novo peptídeo catiônico aromático. O SS-31 pode atravessar livremente a barreira hematoencefálica, propriedade que o torna adequado para o tratamento de distúrbios neurológicos. A barreira hematoencefálica serve como uma barreira protetora crucial para o sistema nervoso central, com a maioria dos medicamentos lutando para atravessá-la. No entanto, o SS-31 supera esta limitação, atingindo diretamente o local do dano neural e oferecendo esperança para a reparação do dano às células neurais. Pertence à classe dos peptídeos de moléculas pequenas, com peso molecular relativamente baixo, o que lhe confere boa mobilidade e biodisponibilidade no organismo. Os cátions transportados pelo SS-31 permitem que ele interaja com componentes carregados negativamente das membranas biológicas, particularmente com os fosfolipídios da membrana interna carregados negativamente das mitocôndrias. Esta ligação específica permite que o SS-31 se acumule nas mitocôndrias, exercendo assim os seus efeitos reguladores na função mitocondrial.
Figura 1 Mecanismo de ação do SS-31 contra doenças renais.
Mecanismo de Ação
Regulação da Função Mitocondrial
As mitocôndrias, como fonte de energia da célula, desempenham um papel crítico na sobrevivência e no metabolismo celular. O SS-31, com a sua estrutura catiónica, pode acumular-se amplamente nos fosfolípidos da membrana interna das mitocôndrias, com carga negativa, melhorando assim a respiração mitocondrial. A cadeia respiratória mitocondrial é uma via crítica para a produção de energia celular (ATP). SS-31 otimiza a função de proteínas relacionadas na cadeia respiratória, melhorando a eficiência do transporte de elétrons, promovendo assim a síntese de ATP e fornecendo às células energia suficiente para manter atividades fisiológicas normais, como divisão celular, diferenciação e transporte de materiais.
SS-31 ativa a biogênese mitocondrial nos neurônios, promovendo a geração de novas mitocôndrias. Quando as células enfrentam danos ou stress, a geração de novas mitocôndrias ajuda a repor as mitocôndrias danificadas ou disfuncionais, mantendo a saúde da população mitocondrial dentro da célula. Também melhora a autofagia mitocondrial, o mecanismo celular para limpar mitocôndrias danificadas. Se as mitocôndrias danificadas não forem prontamente eliminadas, elas liberam grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS), danificando ainda mais as células. O SS-31 reduz efetivamente a produção de EROs, melhorando a autofagia mitocondrial, protegendo assim as células dos danos do estresse oxidativo.
Inibindo respostas inflamatórias
Em muitos processos de danos celulares, as respostas inflamatórias acompanham frequentemente os danos. A fosfolipase A2 citoplasmática (cPLA2), como mediador primário da neuroinflamação, decompõe os fosfolipídios da membrana na posição sn-2 dos lisossomos sob condições patológicas, produzindo lisofosfolipídios e ácidos graxos poliinsaturados ω3, levando à permeabilização da membrana lisossomal (LMP) e criando um ambiente inflamatório. SS-31 pode regular negativamente o nível de expressão da fosfolipase A2 citoplasmática fosforilada (p-cPLA2), inibir a fosforilação de cPLA2, reduzindo assim a produção de mediadores inflamatórios e aliviando os danos causados pelas respostas inflamatórias às células.
Em estudos sobre lesão miocárdica induzida por sepse, descobriu-se que o SS-31 inibe a ativação de NF-κB e NLRP3, melhorando assim as respostas inflamatórias miocárdicas. O NF-κB é um regulador chave das vias de sinalização inflamatória, enquanto o NLRP3 é um componente crucial do inflamassoma. Sua ativação leva à liberação de um grande número de fatores inflamatórios, como IL-6, IL-1β e TNF-α. Ao inibir a ativação destes dois fatores-chave, o SS-31 reduz os níveis de expressão de fatores inflamatórios, alivia o dano inflamatório às células do miocárdio e mantém a sua função normal.
Promovendo a autofagia e inibindo a piroptose
A autofagia é um importante mecanismo de autoproteção dentro das células que limpa organelas danificadas, proteínas mal dobradas e outras substâncias nocivas. Em estudos de lesão medular, descobriu-se que SS-31 aumenta os níveis de proteínas relacionadas à autofagia, como Beclin-1, VPS34 e LC3, reduz os níveis de proteínas substrato de autofagia, como p62, mas não afeta os níveis de proteínas relacionadas à biogênese lisossomal, como ATP6V1B2 e LAMP1. Isto indica que o SS-31 pode influenciar a formação de autofagossomos após lesão medular, como o p62, sem afetar os níveis de proteínas relacionadas à biogênese lisossômica, como ATP6V1B2 e LAMP1. Isto sugere que o SS-31 pode influenciar a formação de autofagossomos após lesão medular, promover a progressão normal da via autofágica, auxiliar as células na limpeza de componentes danificados e restaurar a estabilidade do ambiente intracelular.
A piroptose é uma necrose inflamatória programada que leva a danos celulares excessivos em diversas doenças. SS-31 reduz os níveis de proteínas relacionadas à piroptose, como ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β e IL-18, inibindo assim a ocorrência de piroptose. Existe uma interação complexa entre autofagia e piroptose; melhorar a autofagia pode inibir a piroptose. O SS-31 regula esse equilíbrio, reduzindo efetivamente a morte celular causada pela piroptose e promovendo a reparação e sobrevivência celular.
Aplicativos
Doenças Neurológicas
A lesão medular é uma condição incapacitante grave que leva à perda funcional permanente e deficiências motoras. Devido à presença da barreira hematoencefálica, os medicamentos convencionais têm dificuldade para chegar ao local lesionado. SS-31, com sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, apresenta potencial promissor no tratamento de lesões medulares. Quando administrado por injeção intraperitoneal em camundongos com lesão medular, avaliações comportamentais utilizando a escala de camundongos BMS, análise de marcha e teste de plano inclinado revelaram que promove significativamente a recuperação funcional pós-lesão. Histologicamente, utilizando coloração HE, Masson, MAP2 e SYN, foi determinado que o SS-31 reduz a área de cicatriz glial da medula espinhal, aumenta o número de dendritos e sinapses e promove o reparo estrutural e funcional dos neurônios da medula espinhal.
Em estudos de algumas doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer, o SS-31 também demonstrou potencial valor terapêutico. Estas doenças são frequentemente acompanhadas por danos neuronais induzidos por estresse oxidativo, respostas inflamatórias e disfunção mitocondrial. O SS-31, através de múltiplos mecanismos, como a regulação da função mitocondrial, a inibição de respostas inflamatórias e a promoção da autofagia celular, é promissor para retardar a degeneração neuronal e melhorar os sintomas dos pacientes.
Doenças Cardiovasculares
A disfunção cardíaca é uma complicação comum e potencialmente fatal da sepse. SS-31 exibe efeitos protetores contra lesão miocárdica na sepse. Em experimentos in vivo, os camundongos do grupo de intervenção SS-31 apresentaram melhora significativa na desorganização do tecido miocárdico e na infiltração inflamatória em comparação ao grupo de sepse, e uma redução significativa nas células apoptóticas. SS-31 pode inibir a regulação positiva de fatores inflamatórios no tecido miocárdico, aumentar o conteúdo de ATP, melhorar o status redox, manter o potencial da membrana mitocondrial e inibir a ativação de NF-κBp65 e NLRP3, aliviando assim a lesão miocárdica induzida por LPS. Isto sugere que o SS-31 pode se tornar um medicamento potencial para o tratamento da cardiomiopatia induzida pela sepse.
Em outras doenças cardiovasculares, como a lesão de isquemia-reperfusão miocárdica, o SS-31 também pode desempenhar um papel importante. O processo de isquemia-reperfusão miocárdica leva à produção de grande quantidade de ERO, desencadeando respostas inflamatórias e apoptose celular.
Conclusão
O SS-31 pode penetrar a barreira hematoencefálica, atingir as mitocôndrias para reparar danos celulares e tem aplicações potenciais em doenças neurológicas, doenças cardiovasculares, reparação do músculo esquelético e lesão endotelial vascular diabética. Ao ter como alvo as mitocôndrias como alvo principal, oferece uma nova teoria terapêutica.
Fontes
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, um peptídeo direcionado às mitocôndrias, melhora a doença renal[J]. Medicina Oxidativa e Longevidade Celular, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
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