Af Cocer Peptides 
for 30 dage siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
SS-31, også kendt som Elamipretide, er et nyt aromatisk kationisk peptid. SS-31 kan frit krydse blod-hjerne-barrieren, en egenskab, der gør den velegnet til behandling af neurologiske lidelser. Blod-hjerne-barrieren tjener som en afgørende beskyttende barriere for centralnervesystemet, hvor de fleste lægemidler kæmper for at krydse den. Imidlertid overvinder SS-31 denne begrænsning, når den direkte til stedet for neurale skader og giver håb om reparation af neurale celleskader. Det tilhører klassen af småmolekylære peptider med en relativt lav molekylvægt, hvilket giver den god mobilitet og biotilgængelighed i kroppen. Kationer båret af SS-31 gør det muligt at interagere med negativt ladede komponenter i biologiske membraner, især de negativt ladede indre membranfosfolipider i mitokondrier. Denne specifikke binding gør det muligt for SS-31 at akkumulere i mitokondrier og derved udøve sine regulatoriske virkninger på mitokondriel funktion.
Figur 1 Virkningsmekanisme af SS-31 mod nyresygdom.
Virkningsmekanisme
Regulering af mitokondriel funktion
Mitokondrier, som cellens energikraftværk, spiller en afgørende rolle i cellulær overlevelse og metabolisme. SS-31 kan med sin kationiske struktur i vid udstrækning akkumulere i de negativt ladede indre membranfosfolipider i mitokondrier og derved forbedre mitokondriel respiration. Den mitokondrielle respirationskæde er en kritisk vej for cellulær energiproduktion (ATP). SS-31 optimerer funktionen af beslægtede proteiner i respirationskæden, forbedrer elektrontransporteffektiviteten og fremmer derved ATP-syntese og giver celler tilstrækkelig energi til at opretholde normale fysiologiske aktiviteter såsom celledeling, differentiering og materialetransport.
SS-31 aktiverer mitokondriel biogenese i neuroner, hvilket fremmer dannelsen af nye mitokondrier. Når celler udsættes for skade eller stress, hjælper dannelsen af nye mitokondrier med at genopbygge beskadigede eller dysfunktionelle mitokondrier, hvilket opretholder mitokondriepopulationens sundhed i cellen. Det forbedrer også mitokondriel autofagi, den cellulære mekanisme til at fjerne beskadigede mitokondrier. Hvis beskadigede mitokondrier ikke ryddes omgående, frigiver de store mængder af reaktive oxygenarter (ROS), hvilket yderligere ødelægger celler. SS-31 reducerer effektivt ROS-produktion ved at øge mitokondriel autofagi og beskytter derved celler mod oxidativ stressskader.
Hæmmer inflammatoriske reaktioner
I mange cellulære skadesprocesser ledsager inflammatoriske reaktioner ofte skaden. Cytoplasmatisk phospholipase A2 (cPLA2), som den primære mediator af neuroinflammation, nedbryder membranphospholipider ved sn-2-positionen af lysosomer under patologiske forhold, hvilket producerer lysophospholipider og ω3 polyumættede fedtsyrer, hvilket fører til lysosomalt membranpermeabiliseringsmiljø (LMP). SS-31 kan nedregulere ekspressionsniveauet af phosphoryleret cytoplasmatisk phospholipase A2 (p-cPLA2), hæmme phosphoryleringen af cPLA2 og derved reducere produktionen af inflammatoriske mediatorer og lindre skaden forårsaget af inflammatoriske reaktioner på celler.
I undersøgelser af sepsis-induceret myokardiebeskadigelse blev SS-31 fundet at hæmme aktiveringen af NF-KB og NLRP3 og derved forbedre myokardieinflammatoriske responser. NF-KB er en nøgleregulator af inflammatoriske signalveje, mens NLRP3 er en afgørende komponent i inflammasomet. Deres aktivering fører til frigivelse af et stort antal inflammatoriske faktorer, såsom IL-6, IL-1β og TNF-α. Ved at hæmme aktiveringen af disse to nøglefaktorer reducerer SS-31 ekspressionsniveauerne af inflammatoriske faktorer, lindrer inflammatorisk skade på myokardieceller og opretholder deres normale funktion.
Fremme autofagi og hæmme pyroptose
Autofagi er en vigtig selvbeskyttende mekanisme i celler, der fjerner beskadigede organeller, fejlfoldede proteiner og andre skadelige stoffer. I undersøgelser af rygmarvsskade blev det fundet, at SS-31 øger niveauerne af autofagi-relaterede proteiner såsom Beclin-1, VPS34 og LC3, reducerer niveauerne af autofagi substratproteiner såsom p62, men påvirker ikke niveauerne af lysosomale biogenese-relaterede proteiner såsom LAMPV1B2 og LAMPV1B2 ATP61B2. Dette indikerer, at SS-31 kan påvirke dannelsen af autofagosomer efter rygmarvsskade, såsom p62, uden at påvirke niveauerne af lysosomale biogenese-relaterede proteiner, såsom ATP6V1B2 og LAMP1. Dette tyder på, at SS-31 kan påvirke dannelsen af autofagosomer efter rygmarvsskade, fremme den normale progression af autofagi-vejen, hjælpe celler med at fjerne beskadigede komponenter og genoprette stabiliteten af det intracellulære miljø.
Pyroptose er en inflammatorisk programmeret nekrose, der fører til overdreven cellulær skade i forskellige sygdomme. SS-31 reducerer niveauerne af pyroptose-relaterede proteiner, såsom ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β og IL-18, og hæmmer derved forekomsten af pyroptose. Der er et komplekst samspil mellem autofagi og pyroptose; Forstærkning af autofagi kan hæmme pyroptose. SS-31 regulerer denne balance, reducerer effektivt celledød forårsaget af pyroptose og fremmer cellulær reparation og overlevelse.
Ansøgninger
Neurologiske sygdomme
Rygmarvsskade er en alvorlig invaliderende tilstand, der fører til permanent funktionstab og motoriske svækkelser. På grund af tilstedeværelsen af blod-hjerne-barrieren, kæmper konventionelle lægemidler for at nå det skadede sted. SS-31, med sin evne til at krydse blod-hjerne-barrieren, viser et lovende potentiale i behandlingen af rygmarvsskade. Når det administreres via intraperitoneal injektion til mus med rygmarvsskade, afslørede adfærdsvurderinger ved hjælp af BMS-museskalaen, ganganalyse og skråplanstest, at det signifikant fremmer funktionel restitution efter skade. Histologisk blev det ved brug af HE-, Masson-, MAP2- og SYN-farvning bestemt, at SS-31 reducerer området af rygmarvsglialardannelse, øger antallet af dendritter og synapser og fremmer den strukturelle og funktionelle reparation af rygmarvsneuroner.
I undersøgelser af nogle neurodegenerative sygdomme, såsom Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom, har SS-31 også vist potentiel terapeutisk værdi. Disse sygdomme er ofte ledsaget af oxidativ stress-induceret neuronal skade, inflammatoriske reaktioner og mitokondriel dysfunktion. SS-31, gennem flere mekanismer såsom regulering af mitokondriel funktion, hæmning af inflammatoriske reaktioner og fremme af cellulær autofagi, lover at forsinke neuronal degeneration og forbedre patientsymptomer.
Hjerte-kar-sygdomme
Hjertedysfunktion er en almindelig og livstruende komplikation af sepsis. SS-31 udviser beskyttende virkninger mod myokardieskade ved sepsis. I in vivo-eksperimenter viste mus i SS-31-interventionsgruppen signifikant forbedret myokardievævsdisorganisering og inflammatorisk infiltration sammenlignet med sepsisgruppen og en signifikant reduktion i apoptotiske celler. SS-31 kan hæmme opreguleringen af inflammatoriske faktorer i myokardievæv, øge ATP-indholdet, forbedre redoxstatus, opretholde mitokondrielt membranpotentiale og hæmme aktiveringen af NF-κBp65 og NLRP3 og derved lindre LPS-induceret myokardieskade. Dette tyder på, at SS-31 kan blive et potentielt lægemiddel til behandling af sepsis-induceret kardiomyopati.
Ved andre kardiovaskulære sygdomme, såsom myokardieiskæmi-reperfusionsskade, kan SS-31 også spille en vigtig rolle. Myokardieiskæmi-reperfusionsprocessen fører til produktion af en stor mængde ROS, der udløser inflammatoriske reaktioner og celleapoptose.
Konklusion
SS-31 kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren, målrette mitokondrier for at reparere cellulær skade og har potentielle anvendelser i neurologiske sygdomme, hjerte-kar-sygdomme, reparation af skeletmuskler og diabetisk vaskulær endotelskade. Ved at målrette mitokondrier som kernemålet tilbyder det en ny terapeutisk teori.
Kilder
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, et mitokondrier-målrettet peptid, forbedrer nyresygdom[J]. Oxidativ medicin og cellulær levetid, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
