Cocer Peptides-ի կողմից 
30 օր առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Ընդհանուր ակնարկ
SS-31-ը, որը նաև հայտնի է որպես Էլամիպրետիդ, նոր արոմատիկ կատիոնային պեպտիդ է: SS-31-ը կարող է ազատորեն անցնել արյունաուղեղային պատնեշը, հատկություն, որը հարմար է դարձնում այն նյարդաբանական խանգարումների բուժման համար: Արյուն-ուղեղային պատնեշը ծառայում է որպես կենտրոնական նյարդային համակարգի կարևոր պաշտպանիչ պատնեշ, ընդ որում դեղերի մեծ մասը պայքարում է այն հաղթահարելու համար: Այնուամենայնիվ, SS-31-ը հաղթահարում է այս սահմանափակումը՝ անմիջապես հասնելով նեյրոնային վնասվածքի վայր և հույս տալով վերականգնելու նյարդային բջիջների վնասը: Այն պատկանում է փոքր մոլեկուլային պեպտիդների դասին, համեմատաբար ցածր մոլեկուլային քաշով, ինչը նրան տալիս է լավ շարժունակություն և բիոհասանելիություն օրգանիզմում: SS-31-ով տեղափոխվող կատիոնները հնարավորություն են տալիս նրան փոխազդել կենսաբանական թաղանթների բացասական լիցքավորված բաղադրիչների հետ, մասնավորապես՝ միտոքոնդրիայի բացասական լիցքավորված ներքին թաղանթային ֆոսֆոլիպիդների հետ: Այս հատուկ կապը թույլ է տալիս SS-31-ին կուտակվել միտոքոնդրիումներում՝ դրանով իսկ գործադրելով իր կարգավորիչ ազդեցությունը միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի վրա:
Նկար 1 ՍՍ-31-ի գործողության մեխանիզմը երիկամների հիվանդության դեմ:
Գործողության մեխանիզմ
Միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի կարգավորում
Միտոքոնդրիան, որպես բջջի էներգիայի ուժ, կարևոր դեր է խաղում բջջային գոյատևման և նյութափոխանակության մեջ: SS-31-ն իր կատիոնային կառուցվածքով կարող է լայնորեն կուտակվել միտոքոնդրիայի բացասական լիցքավորված ներքին թաղանթի ֆոսֆոլիպիդներում՝ դրանով իսկ ուժեղացնելով միտոքոնդրիալ շնչառությունը։ Միտոքոնդրիալ շնչառական շղթան բջջային էներգիայի արտադրության (ATP) կարևոր ուղի է: SS-31-ը օպտիմիզացնում է հարակից սպիտակուցների գործառույթը շնչառական շղթայում՝ բարելավելով էլեկտրոնների փոխադրման արդյունավետությունը՝ դրանով իսկ նպաստելով ATP սինթեզին և բջիջներին ապահովելով բավարար էներգիա՝ նորմալ ֆիզիոլոգիական գործունեությունը պահպանելու համար, ինչպիսիք են բջիջների բաժանումը, տարբերակումը և նյութի տեղափոխումը:
SS-31-ը ակտիվացնում է միտոքոնդրիալ բիոգենեզը նեյրոններում՝ նպաստելով նոր միտոքոնդրիումների առաջացմանը: Երբ բջիջները բախվում են վնասվածքների կամ սթրեսի, նոր միտոքոնդրիումների առաջացումը օգնում է համալրել վնասված կամ դիսֆունկցիոնալ միտոքոնդրիումները՝ պահպանելով բջիջի ներսում միտոքոնդրիալ բնակչության առողջությունը: Այն նաև ուժեղացնում է միտոքոնդրիալ ավտոֆագիան՝ վնասված միտոքոնդրիումները մաքրելու բջջային մեխանիզմը: Եթե վնասված միտոքոնդրիումները ժամանակին չեն մաքրվում, նրանք ազատում են մեծ քանակությամբ ռեակտիվ թթվածնի տեսակներ (ROS)՝ հետագայում վնասելով բջիջները: SS-31-ն արդյունավետորեն նվազեցնում է ROS-ի արտադրությունը՝ ուժեղացնելով միտոքոնդրիալ ավտոֆագիան՝ դրանով իսկ պաշտպանելով բջիջները օքսիդատիվ սթրեսի վնասից:
Բորբոքային արձագանքների արգելակում
Բջջային վնասման շատ գործընթացներում վնասին հաճախ ուղեկցում են բորբոքային պատասխանները: Ցիտոպլազմիկ ֆոսֆոլիպազ A2 (cPLA2), որպես նեյրոբորբոքման առաջնային միջնորդ, պաթոլոգիական պայմաններում քայքայում է թաղանթային ֆոսֆոլիպիդները լիզոսոմների sn-2 դիրքում՝ առաջացնելով լիզոֆոսֆոլիպիդներ և ω3 պոլիչհագեցած ճարպաթթուներ՝ առաջացնելով թաղանթային անհագեցած ճարպաթթուներ։ SS-31-ը կարող է իջեցնել ֆոսֆորիլացված ցիտոպլազմիկ ֆոսֆոլիպազ A2-ի արտահայտման մակարդակը (p-cPLA2), արգելակել cPLA2-ի ֆոսֆորիլացումը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով բորբոքային միջնորդների արտադրությունը և թեթևացնելով բջիջներին բորբոքային պատասխանների պատճառած վնասը:
Սեպսիսի հետևանքով առաջացած սրտամկանի վնասվածքի վերաբերյալ ուսումնասիրություններում պարզվել է, որ SS-31-ը արգելակում է NF-κB-ի և NLRP3-ի ակտիվացումը՝ դրանով իսկ բարելավելով սրտամկանի բորբոքային պատասխանները: NF-κB-ն բորբոքային ազդանշանային ուղիների հիմնական կարգավորիչն է, մինչդեռ NLRP3-ը բորբոքման կարևոր բաղադրիչն է: Դրանց ակտիվացումը հանգեցնում է մեծ թվով բորբոքային գործոնների արտազատմանը, ինչպիսիք են IL-6, IL-1β և TNF-α: Արգելակելով այս երկու հիմնական գործոնների ակտիվացումը՝ SS-31-ը նվազեցնում է բորբոքային գործոնների արտահայտման մակարդակը, թեթևացնում է սրտամկանի բջիջների բորբոքային վնասը և պահպանում է նրանց նորմալ գործառույթը:
Աուտոֆագիայի խթանում և պիրոպտոզի արգելակում
Ավտոֆագիան բջիջների ներսում ինքնապաշտպանական կարևոր մեխանիզմ է, որը մաքրում է վնասված օրգանելները, սխալ ծալված սպիտակուցները և այլ վնասակար նյութեր: Ողնուղեղի վնասվածքի ուսումնասիրությունների ժամանակ պարզվել է, որ SS-31-ը բարձրացնում է աուտոֆագի հետ կապված սպիտակուցների մակարդակները, ինչպիսիք են Beclin-1-ը, VPS34-ը և LC3-ը, նվազեցնում է աուտոֆագի սուբստրատի սպիտակուցների մակարդակը, ինչպիսին է p62-ը, բայց չի ազդում լիզոսոմային բիոգենեզի հետ կապված սպիտակուցների մակարդակների վրա, ինչպիսիք են ATP6V1-ը, ինչպիսիք են ATP6V1-ը: Սա ցույց է տալիս, որ SS-31-ը կարող է ազդել ողնուղեղի վնասվածքից հետո աուտոֆագոսոմների ձևավորման վրա, ինչպիսին է p62-ը, առանց ազդելու լիզոսոմային կենսագենեզի հետ կապված սպիտակուցների, ինչպիսիք են ATP6V1B2 և LAMP1 մակարդակները: Սա ենթադրում է, որ SS-31-ը կարող է ազդել ողնուղեղի վնասվածքից հետո աուտոֆագոսոմների ձևավորման վրա, նպաստել աուտոֆագիայի ուղու նորմալ առաջընթացին, օգնել բջիջներին մաքրել վնասված բաղադրիչները և վերականգնել ներբջջային միջավայրի կայունությունը:
Պիրոպտոզը բորբոքային ծրագրավորված նեկրոզ է, որը տարբեր հիվանդությունների ժամանակ հանգեցնում է բջիջների չափազանց մեծ վնասների: SS-31-ը նվազեցնում է պիրոպտոզի հետ կապված սպիտակուցների մակարդակները, ինչպիսիք են ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β և IL-18, դրանով իսկ արգելակելով պիրոպտոզի առաջացումը: Կա բարդ փոխազդեցություն աուտոֆագիայի և պիրոպտոզի միջև. աուտոֆագիայի ուժեղացումը կարող է արգելակել պիրոպտոզի առաջացումը: SS-31-ը կարգավորում է այս հավասարակշռությունը՝ արդյունավետորեն նվազեցնելով պիրոպտոզի հետևանքով առաջացած բջիջների մահը և նպաստելով բջիջների վերականգնմանը և գոյատևմանը:
Դիմումներ
Նյարդաբանական հիվանդություններ
Ողնուղեղի վնասվածքը ծանր հաշմանդամ վիճակ է, որը հանգեցնում է մշտական ֆունկցիոնալ կորստի և շարժիչային խանգարումների: Արյունաուղեղային պատնեշի առկայության պատճառով սովորական դեղամիջոցները պայքարում են վնասված վայր հասնելու համար: SS-31-ը, արյունաուղեղային պատնեշը հատելու իր ունակությամբ, խոստումնալից ներուժ է ցույց տալիս ողնուղեղի վնասվածքի բուժման համար: Ողնուղեղի վնասվածքով մկներին ներերակային ներարկման միջոցով վարքագծային գնահատականները՝ օգտագործելով BMS մկնիկի սանդղակը, քայլվածքի վերլուծությունը և թեք հարթության թեստը, ցույց տվեցին, որ այն զգալիորեն նպաստում է վնասվածքից հետո ֆունկցիոնալ վերականգնմանը: Հյուսվածքաբանորեն, օգտագործելով HE, Masson, MAP2 և SYN ներկումը, պարզվեց, որ SS-31-ը նվազեցնում է ողնուղեղի գլիալ սպիների տարածքը, ավելացնում է դենդրիտների և սինապսների քանակը և նպաստում ողնուղեղի նեյրոնների կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ վերականգնմանը:
Որոշ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների ուսումնասիրություններում, ինչպիսիք են Պարկինսոնի հիվանդությունը և Ալցհեյմերի հիվանդությունը, SS-31-ը ցույց է տվել նաև պոտենցիալ թերապևտիկ արժեք: Այս հիվանդությունները հաճախ ուղեկցվում են օքսիդատիվ սթրեսի հետևանքով առաջացած նեյրոնների վնասմամբ, բորբոքային պատասխաններով և միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայով: SS-31-ը բազմաթիվ մեխանիզմների միջոցով, ինչպիսիք են միտոքոնդրիալ ֆունկցիան կարգավորելը, բորբոքային պատասխանները արգելելը և բջջային աուտոֆագիան խթանելը, խոստանում է հետաձգել նեյրոնների դեգեներացիան և բարելավել հիվանդի ախտանիշները:
Սրտանոթային հիվանդություններ
Սրտի դիսֆունկցիան սեպսիսի սովորական և կյանքին սպառնացող բարդություն է: SS-31-ը պաշտպանիչ ազդեցություն է ցուցաբերում սեպսիսի ժամանակ սրտամկանի վնասվածքից: In vivo փորձարկումներում SS-31 միջամտության խմբի մկները ցույց են տվել զգալիորեն բարելավված սրտամկանի հյուսվածքի անկազմակերպություն և բորբոքային ինֆիլտրացիա՝ համեմատած sepsis խմբի հետ, և ապոպտոտիկ բջիջների զգալի նվազում: SS-31-ը կարող է արգելակել սրտամկանի հյուսվածքում բորբոքային գործոնների վերկարգավորումը, բարձրացնել ATP-ի պարունակությունը, բարելավել ռեդոքսի կարգավիճակը, պահպանել միտոքոնդրիալ մեմբրանի ներուժը և արգելակել NF-κBp65-ի և NLRP3-ի ակտիվացումը՝ դրանով իսկ թեթևացնելով LPS-ով առաջացած սրտամկանի վնասվածքը: Սա ենթադրում է, որ SS-31-ը կարող է դառնալ պոտենցիալ դեղամիջոց սեպսիսով պայմանավորված կարդիոմիոպաթիայի բուժման համար:
Սրտանոթային այլ հիվանդությունների դեպքում, ինչպիսիք են սրտամկանի իշեմիա-ռեպերֆուզիոն վնասվածքը, SS-31-ը նույնպես կարող է կարևոր դեր խաղալ: Սրտամկանի իշեմիա-ռեպերֆուզիայի պրոցեսը հանգեցնում է մեծ քանակությամբ ROS-ի արտադրության՝ առաջացնելով բորբոքային պատասխաններ և բջջային ապոպտոզ:
Եզրակացություն
SS-31-ը կարող է ներթափանցել արյուն-ուղեղային պատնեշը, թիրախավորել միտոքոնդրիային՝ վերականգնելու բջջային վնասը և ունի պոտենցիալ կիրառություն նյարդաբանական հիվանդությունների, սրտանոթային հիվանդությունների, կմախքային մկանների վերականգնման և դիաբետիկ անոթային էնդոթելիի վնասվածքի մեջ: Թիրախավորելով միտոքոնդրիային որպես հիմնական թիրախ՝ այն առաջարկում է նոր թերապևտիկ տեսություն:
Աղբյուրներ
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, միտոքոնդրիային թիրախավորող պեպտիդ, բարելավում է երիկամների հիվանդությունը [J]: Օքսիդատիվ բժշկություն և բջջային երկարակեցություն, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509:
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
