Von Cocer Peptides 
vor 30 Tagen
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Überblick
SS-31, auch bekannt als Elamipretid, ist ein neuartiges aromatisches kationisches Peptid. SS-31 kann die Blut-Hirn-Schranke ungehindert überwinden, eine Eigenschaft, die es für die Behandlung neurologischer Erkrankungen geeignet macht. Die Blut-Hirn-Schranke dient als entscheidende Schutzbarriere für das Zentralnervensystem und wird von den meisten Medikamenten nur schwer überwunden. SS-31 überwindet diese Einschränkung jedoch, indem es direkt den Ort der Nervenschädigung erreicht und Hoffnung auf die Reparatur von Nervenzellschäden bietet. Es gehört zur Klasse der niedermolekularen Peptide mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht, was ihm eine gute Mobilität und Bioverfügbarkeit im Körper verleiht. Die von SS-31 getragenen Kationen ermöglichen ihm die Wechselwirkung mit negativ geladenen Komponenten biologischer Membranen, insbesondere den negativ geladenen Phospholipiden der inneren Membran der Mitochondrien. Diese spezifische Bindung ermöglicht die Anreicherung von SS-31 in den Mitochondrien und übt dadurch seine regulatorischen Wirkungen auf die Mitochondrienfunktion aus.
Abbildung 1 Wirkmechanismus von SS-31 gegen Nierenerkrankungen.
Wirkmechanismus
Regulierung der Mitochondrienfunktion
Mitochondrien spielen als Energiekraftwerke der Zelle eine entscheidende Rolle für das Überleben und den Stoffwechsel der Zelle. SS-31 kann sich mit seiner kationischen Struktur in den negativ geladenen Phospholipiden der Innenmembran der Mitochondrien stark ansammeln und dadurch die Mitochondrienatmung verbessern. Die mitochondriale Atmungskette ist ein entscheidender Weg für die zelluläre Energieproduktion (ATP). SS-31 optimiert die Funktion verwandter Proteine in der Atmungskette, verbessert die Effizienz des Elektronentransports, fördert dadurch die ATP-Synthese und versorgt die Zellen mit ausreichend Energie, um normale physiologische Aktivitäten wie Zellteilung, Differenzierung und Materialtransport aufrechtzuerhalten.
SS-31 aktiviert die mitochondriale Biogenese in Neuronen und fördert so die Bildung neuer Mitochondrien. Wenn Zellen Schäden oder Stress ausgesetzt sind, hilft die Bildung neuer Mitochondrien dabei, beschädigte oder dysfunktionale Mitochondrien wieder aufzufüllen und so die Gesundheit der Mitochondrienpopulation innerhalb der Zelle aufrechtzuerhalten. Es verbessert auch die mitochondriale Autophagie, den zellulären Mechanismus zur Beseitigung beschädigter Mitochondrien. Wenn geschädigte Mitochondrien nicht umgehend gereinigt werden, setzen sie große Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) frei, was die Zellen zusätzlich schädigt. SS-31 reduziert effektiv die ROS-Produktion, indem es die mitochondriale Autophagie steigert und so die Zellen vor Schäden durch oxidativen Stress schützt.
Hemmung entzündlicher Reaktionen
Bei vielen zellulären Schädigungsprozessen gehen mit der Schädigung häufig Entzündungsreaktionen einher. Zytoplasmatische Phospholipase A2 (cPLA2), als primärer Mediator der Neuroinflammation, baut unter pathologischen Bedingungen Membranphospholipide an der sn-2-Position von Lysosomen ab, produziert Lysophospholipide und mehrfach ungesättigte ω3-Fettsäuren, was zur Permeabilisierung der lysosomalen Membran (LMP) führt und eine entzündliche Umgebung schafft. SS-31 kann das Expressionsniveau der phosphorylierten zytoplasmatischen Phospholipase A2 (p-cPLA2) herunterregulieren, die Phosphorylierung von cPLA2 hemmen, wodurch die Produktion von Entzündungsmediatoren reduziert und die durch Entzündungsreaktionen an Zellen verursachten Schäden gelindert werden.
In Studien zu Sepsis-induzierten Myokardschäden wurde festgestellt, dass SS-31 die Aktivierung von NF-κB und NLRP3 hemmt und dadurch die Entzündungsreaktionen des Myokards verbessert. NF-κB ist ein wichtiger Regulator von Entzündungssignalwegen, während NLRP3 ein entscheidender Bestandteil des Inflammasoms ist. Ihre Aktivierung führt zur Freisetzung einer Vielzahl von Entzündungsfaktoren wie IL-6, IL-1β und TNF-α. Durch die Hemmung der Aktivierung dieser beiden Schlüsselfaktoren reduziert SS-31 die Expressionsniveaus von Entzündungsfaktoren, lindert entzündliche Schäden an Myokardzellen und erhält deren normale Funktion aufrecht.
Fördert die Autophagie und hemmt die Pyroptose
Autophagie ist ein wichtiger Selbstschutzmechanismus innerhalb von Zellen, der beschädigte Organellen, fehlgefaltete Proteine und andere schädliche Substanzen beseitigt. In Studien zu Rückenmarksverletzungen wurde festgestellt, dass SS-31 die Spiegel von Autophagie-bezogenen Proteinen wie Beclin-1, VPS34 und LC3 erhöht, die Spiegel von Autophagie-Substratproteinen wie p62 senkt, aber keinen Einfluss auf die Spiegel von Proteinen im Zusammenhang mit der lysosomalen Biogenese wie ATP6V1B2 und LAMP1 hat. Dies weist darauf hin, dass SS-31 die Bildung von Autophagosomen wie p62 nach einer Rückenmarksverletzung beeinflussen kann, ohne die Spiegel von Proteinen, die mit der lysosomalen Biogenese in Zusammenhang stehen, wie ATP6V1B2 und LAMP1, zu beeinflussen. Dies legt nahe, dass SS-31 die Bildung von Autophagosomen nach einer Rückenmarksverletzung beeinflussen, das normale Fortschreiten des Autophagie-Signalwegs fördern, Zellen bei der Beseitigung beschädigter Komponenten unterstützen und die Stabilität der intrazellulären Umgebung wiederherstellen kann.
Pyroptose ist eine entzündliche programmierte Nekrose, die bei verschiedenen Krankheiten zu übermäßigen Zellschäden führt. SS-31 reduziert die Konzentration von Pyroptose-bezogenen Proteinen wie ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β und IL-18 und hemmt dadurch das Auftreten von Pyroptose. Es besteht ein komplexes Zusammenspiel zwischen Autophagie und Pyroptose; Eine Verbesserung der Autophagie kann die Pyroptose hemmen. SS-31 reguliert dieses Gleichgewicht, reduziert effektiv den durch Pyroptose verursachten Zelltod und fördert die Zellreparatur und das Überleben.
Anwendungen
Neurologische Erkrankungen
Eine Rückenmarksverletzung ist eine schwere Behinderung, die zu dauerhaftem Funktionsverlust und motorischen Beeinträchtigungen führt. Aufgrund der vorhandenen Blut-Hirn-Schranke haben herkömmliche Medikamente Schwierigkeiten, die verletzte Stelle zu erreichen. SS-31 weist mit seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ein vielversprechendes Potenzial für die Behandlung von Rückenmarksverletzungen auf. Bei Verabreichung per intraperitonealer Injektion an Mäuse mit Rückenmarksverletzung ergaben Verhaltensbeurteilungen mithilfe der BMS-Mausskala, der Ganganalyse und des Schiefe-Ebenen-Tests, dass es die funktionelle Erholung nach der Verletzung erheblich fördert. Histologisch wurde mithilfe von HE-, Masson-, MAP2- und SYN-Färbung festgestellt, dass SS-31 den Bereich der Glia-Narbenbildung im Rückenmark reduziert, die Anzahl der Dendriten und Synapsen erhöht und die strukturelle und funktionelle Reparatur von Rückenmarksneuronen fördert.
In Studien zu einigen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit hat SS-31 auch potenziellen therapeutischen Wert gezeigt. Diese Krankheiten gehen oft mit durch oxidativen Stress verursachten neuronalen Schäden, Entzündungsreaktionen und mitochondrialer Dysfunktion einher. Durch mehrere Mechanismen wie die Regulierung der Mitochondrienfunktion, die Hemmung von Entzündungsreaktionen und die Förderung der zellulären Autophagie verspricht SS-31 eine Verzögerung der neuronalen Degeneration und eine Verbesserung der Patientensymptome.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Herzfunktionsstörungen sind eine häufige und lebensbedrohliche Komplikation einer Sepsis. SS-31 zeigt schützende Wirkungen gegen Myokardschäden bei Sepsis. In In-vivo-Experimenten zeigten Mäuse in der SS-31-Interventionsgruppe im Vergleich zur Sepsis-Gruppe eine deutlich verbesserte Desorganisation des Myokardgewebes und entzündliche Infiltration sowie eine signifikante Verringerung der apoptotischen Zellen. SS-31 kann die Hochregulierung von Entzündungsfaktoren im Myokardgewebe hemmen, den ATP-Gehalt erhöhen, den Redoxstatus verbessern, das mitochondriale Membranpotential aufrechterhalten und die Aktivierung von NF-κBp65 und NLRP3 hemmen, wodurch LPS-induzierte Myokardschäden gelindert werden. Dies deutet darauf hin, dass SS-31 ein potenzielles Medikament zur Behandlung der Sepsis-induzierten Kardiomyopathie werden könnte.
Bei anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie etwa Myokardischämie-Reperfusionsschäden, könnte SS-31 ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Der myokardiale Ischämie-Reperfusionsprozess führt zur Produktion einer großen Menge an ROS, was Entzündungsreaktionen und Zellapoptose auslöst.
Abschluss
SS-31 kann die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, auf Mitochondrien abzielen, um Zellschäden zu reparieren, und hat potenzielle Anwendungen bei neurologischen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Reparatur von Skelettmuskeln und diabetischen Gefäßendothelschäden. Indem es die Mitochondrien als Kernziel ins Visier nimmt, bietet es eine neue therapeutische Theorie.
Quellen
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, ein auf Mitochondrien gerichtetes Peptid, lindert Nierenerkrankungen[J]. Oxidative Medizin und zelluläre Langlebigkeit, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
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