投稿者: コセルペプチド 
30日前
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概要
SS-31 はエラミプレチドとしても知られ、新規な芳香族カチオン性ペプチドです。 SS-31 は血液脳関門を自由に通過できるため、神経疾患の治療に適しています。血液脳関門は中枢神経系にとって重要な保護障壁として機能し、ほとんどの薬物は血液脳関門を通過するのに苦労しています。しかし、SS-31はこの限界を克服し、神経損傷部位に直接到達し、神経細胞損傷の修復に期待を与えます。これは小分子ペプチドのクラスに属し、分子量が比較的低いため、体内で良好な移動性と生物学的利用能が得られます。 SS-31 が持つカチオンにより、SS-31 は生体膜の負に帯電した成分、特にミトコンドリアの負に帯電した内膜リン脂質と相互作用することができます。この特異的結合により、SS-31 がミトコンドリアに蓄積し、それによってミトコンドリア機能に対する調節効果が発揮されます。
図 1 SS-31 の腎臓病に対する作用機序。
作用機序
ミトコンドリア機能の調節
ミトコンドリアは、細胞のエネルギー源として、細胞の生存と代謝において重要な役割を果たします。 SS-31 はカチオン構造を持ち、ミトコンドリアの負に帯電した内膜リン脂質に広く蓄積することができ、それによってミトコンドリアの呼吸を促進します。ミトコンドリア呼吸鎖は、細胞エネルギー生産 (ATP) の重要な経路です。 SS-31 は、呼吸鎖内の関連タンパク質の機能を最適化し、電子伝達効率を向上させます。これにより、ATP 合成が促進され、細胞分裂、分化、物質輸送などの正常な生理学的活動を維持するために十分なエネルギーが細胞に供給されます。
SS-31 はニューロンのミトコンドリア生合成を活性化し、新しいミトコンドリアの生成を促進します。細胞が損傷やストレスに直面すると、新しいミトコンドリアの生成によって損傷または機能不全のミトコンドリアが補充され、細胞内のミトコンドリア集団の健康が維持されます。また、損傷したミトコンドリアを除去する細胞機構であるミトコンドリア オートファジーも強化します。損傷したミトコンドリアがすぐに除去されないと、ミトコンドリアは大量の活性酸素種 (ROS) を放出し、細胞にさらにダメージを与えます。 SS-31 は、ミトコンドリアのオートファジーを強化することで ROS 産生を効果的に減少させ、それによって細胞を酸化ストレス損傷から保護します。
炎症反応の抑制
多くの細胞損傷プロセスでは、損傷に炎症反応が伴うことがよくあります。細胞質ホスホリパーゼ A2 (cPLA2) は、神経炎症の主要なメディエーターとして、病理学的条件下でリソソームの sn-2 位置にある膜リン脂質を分解し、リゾリン脂質とω3 多価不飽和脂肪酸を生成し、リソソーム膜透過化 (LMP) を引き起こして炎症環境を作り出します。 SS-31 は、リン酸化細胞質ホスホリパーゼ A2 (p-cPLA2) の発現レベルを下方制御し、cPLA2 のリン酸化を阻害することで、炎症性メディエーターの産生を減少させ、細胞への炎症反応によって引き起こされる損傷を軽減します。
敗血症誘発性心筋損傷に関する研究では、SS-31 が NF-κB および NLRP3 の活性化を阻害し、それによって心筋炎症反応を改善することが判明しました。 NF-κB は炎症性シグナル伝達経路の重要な調節因子であり、NLRP3 はインフラマソームの重要な構成要素です。それらの活性化により、IL-6、IL-1β、TNF-α などの多数の炎症因子が放出されます。 SS-31 は、これら 2 つの重要な因子の活性化を阻害することにより、炎症因子の発現レベルを低下させ、心筋細胞への炎症性損傷を軽減し、それらの正常な機能を維持します。
オートファジーの促進とパイロトーシスの抑制
オートファジーは、損傷した細胞小器官、ミスフォールドしたタンパク質、その他の有害物質を除去する細胞内の重要な自己保護メカニズムです。脊髄損傷の研究では、SS-31がBeclin-1、VPS34、LC3などのオートファジー関連タンパク質のレベルを高め、p62などのオートファジー基質タンパク質のレベルを低下させるが、ATP6V1B2やLAMP1などのリソソーム生合成関連タンパク質のレベルには影響を及ぼさないことが判明しました。これは、SS-31 が、ATP6V1B2 や LAMP1 などのリソソーム生合成関連タンパク質のレベルに影響を与えることなく、p62 などの脊髄損傷後のオートファゴソームの形成に影響を与える可能性があることを示しています。これは、SS-31が脊髄損傷後のオートファゴソームの形成に影響を与え、オートファジー経路の正常な進行を促進し、細胞が損傷した成分を除去するのを助け、細胞内環境の安定性を回復できることを示唆しています。
パイロトーシスは、さまざまな疾患における過剰な細胞損傷を引き起こす炎症性のプログラムされた壊死です。 SS-31 は、ASC、GSMDD、カスパーゼ-1、NLRP3、NLRP1、IL-1β、IL-18 などのパイロトーシス関連タンパク質のレベルを低下させ、パイロトーシスの発生を抑制します。オートファジーとパイロトーシスの間には複雑な相互作用があります。オートファジーを強化すると、パイロトーシスを抑制できます。 SS-31 はこのバランスを調節し、パイロトーシスによって引き起こされる細胞死を効果的に軽減し、細胞の修復と生存を促進します。
アプリケーション
神経疾患
脊髄損傷は、永続的な機能喪失や運動障害を引き起こす重度の身体障害を引き起こす状態です。血液脳関門の存在により、従来の薬剤は損傷部位に到達するのが困難です。 SS-31 は、血液脳関門を通過する能力を備えており、脊髄損傷の治療において有望な可能性を示しています。脊髄損傷マウスに腹腔内注射により投与した場合、BMSマウススケールを用いた行動評価、歩行分析、傾斜面試験により、損傷後の機能回復を有意に促進することが明らかになった。 HE、Masson、MAP2、SYN 染色を使用した組織学的には、SS-31 が脊髄グリア瘢痕化領域を縮小し、樹状突起とシナプスの数を増加させ、脊髄ニューロンの構造的および機能的修復を促進することが判明しました。
パーキンソン病やアルツハイマー病などの一部の神経変性疾患の研究でも、SS-31 には潜在的な治療価値があることが示されています。これらの疾患は、多くの場合、酸化ストレス誘発性のニューロン損傷、炎症反応、およびミトコンドリア機能不全を伴います。 SS-31 は、ミトコンドリア機能の調節、炎症反応の阻害、細胞オートファジーの促進などの複数のメカニズムを通じて、神経変性を遅らせ、患者の症状を改善することが期待されています。
心血管疾患
心機能不全は敗血症の一般的な合併症であり、生命を脅かすものです。 SS-31 は敗血症における心筋損傷に対する保護効果を示します。 in vivo 実験では、SS-31 介入群のマウスは、敗血症群と比較して心筋組織の組織崩壊と炎症性浸潤が大幅に改善され、アポトーシス細胞が大幅に減少したことが示されました。 SS-31 は、心筋組織における炎症因子の上方制御を阻害し、ATP 含有量を増加させ、酸化還元状態を改善し、ミトコンドリア膜電位を維持し、NF-κBp65 および NLRP3 の活性化を阻害することで、LPS 誘発性心筋損傷を軽減します。これは、SS-31 が敗血症誘発性心筋症の治療薬となる可能性があることを示唆しています。
心筋虚血再灌流傷害などの他の心血管疾患でも、SS-31 は重要な役割を果たす可能性があります。心筋虚血再灌流プロセスは、大量の ROS の産生をもたらし、炎症反応と細胞アポトーシスを引き起こします。
結論
SS-31 は血液脳関門を通過し、ミトコンドリアを標的にして細胞損傷を修復することができ、神経疾患、心血管疾患、骨格筋修復、および糖尿病性血管内皮損傷に応用できる可能性があります。ミトコンドリアをコアターゲットとすることで、新たな治療理論を提供します。
情報源
[1] Zhu Y、Luo M、Bai X、他。ミトコンドリアを標的とするペプチドである SS-31 は腎臓病を改善します[J]。酸化医学と細胞寿命、2022、2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509。
研究用途のみに利用可能な製品:
