Avtor Cocer Peptides 
pred 30 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
SS-31, znan tudi kot Elamipretid, je nov aromatski kationski peptid. SS-31 lahko prosto prehaja krvno-možgansko pregrado, zaradi česar je primeren za zdravljenje nevroloških motenj. Krvno-možganska pregrada služi kot ključna zaščitna pregrada za osrednji živčni sistem, večina zdravil jo težko prestopi. Vendar SS-31 premaga to omejitev, saj neposredno doseže mesto poškodbe živčnih celic in ponuja upanje za popravilo poškodb živčnih celic. Spada v razred malomolekulskih peptidov z relativno nizko molekulsko maso, kar mu daje dobro mobilnost in biološko uporabnost v telesu. Kationi, ki jih prenaša SS-31, mu omogočajo interakcijo z negativno nabitimi komponentami bioloških membran, zlasti z negativno nabitimi fosfolipidi notranje membrane mitohondrijev. Ta specifična vezava omogoča, da se SS-31 kopiči v mitohondrijih in tako izvaja svoje regulativne učinke na delovanje mitohondrijev.
Slika 1 Mehanizem delovanja SS-31 proti bolezni ledvic.
Mehanizem delovanja
Regulacija mitohondrijske funkcije
Mitohondriji kot celični energetski pogon igrajo ključno vlogo pri celičnem preživetju in metabolizmu. SS-31 se lahko s svojo kationsko strukturo močno kopiči v negativno nabitih fosfolipidih notranje membrane mitohondrijev in s tem poveča mitohondrijsko dihanje. Mitohondrijska dihalna veriga je kritična pot za proizvodnjo celične energije (ATP). SS-31 optimizira delovanje povezanih proteinov v dihalni verigi, izboljša učinkovitost transporta elektronov, s čimer spodbuja sintezo ATP in zagotavlja celicam dovolj energije za vzdrževanje normalnih fizioloških dejavnosti, kot so delitev celic, diferenciacija in transport materiala.
SS-31 aktivira mitohondrijsko biogenezo v nevronih in spodbuja nastajanje novih mitohondrijev. Ko se celice soočajo s poškodbami ali stresom, nastajanje novih mitohondrijev pomaga obnoviti poškodovane ali nedelujoče mitohondrije in ohranja zdravje mitohondrijske populacije v celici. Prav tako krepi mitohondrijsko avtofagijo, celični mehanizem za čiščenje poškodovanih mitohondrijev. Če poškodovanih mitohondrijev ne očistimo takoj, sprostijo velike količine reaktivnih kisikovih vrst (ROS), kar še dodatno poškoduje celice. SS-31 učinkovito zmanjša proizvodnjo ROS s povečanjem mitohondrijske avtofagije in s tem zaščiti celice pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa.
Zaviranje vnetnih odzivov
V mnogih procesih celične poškodbe poškodbe pogosto spremljajo vnetni odzivi. Citoplazmatska fosfolipaza A2 (cPLA2), kot primarni posrednik nevrovnetja, razgrajuje membranske fosfolipide na položaju sn-2 lizosomov v patoloških pogojih, pri čemer proizvaja lizofosfolipide in polinenasičene maščobne kisline ω3, kar vodi do permeabilizacije lizosomske membrane (LMP) in ustvarja vnetno okolje. SS-31 lahko zniža raven ekspresije fosforilirane citoplazemske fosfolipaze A2 (p-cPLA2), zavira fosforilacijo cPLA2, s čimer zmanjša proizvodnjo vnetnih mediatorjev in ublaži škodo, ki jo povzročijo vnetni odzivi celic.
V študijah o poškodbi miokarda, povzročeni s sepso, je bilo ugotovljeno, da SS-31 zavira aktivacijo NF-κB in NLRP3, s čimer izboljša vnetne odzive miokarda. NF-κB je ključni regulator vnetnih signalnih poti, medtem ko je NLRP3 ključna komponenta inflammasoma. Njihova aktivacija vodi do sproščanja velikega števila vnetnih dejavnikov, kot so IL-6, IL-1β in TNF-α. Z zaviranjem aktivacije teh dveh ključnih dejavnikov SS-31 zmanjša nivoje izražanja vnetnih dejavnikov, blaži vnetne poškodbe miokardnih celic in ohranja njihovo normalno delovanje.
Spodbujanje avtofagije in zaviranje piroptoze
Avtofagija je pomemben samozaščitni mehanizem znotraj celic, ki čisti poškodovane organele, napačno zvite beljakovine in druge škodljive snovi. V študijah poškodbe hrbtenjače je bilo ugotovljeno, da SS-31 poveča ravni proteinov, povezanih z avtofagijo, kot so Beclin-1, VPS34 in LC3, zmanjša ravni substratnih proteinov avtofagije, kot je p62, vendar ne vpliva na ravni proteinov, povezanih z lizosomsko biogenezo, kot sta ATP6V1B2 in LAMP1. To kaže, da lahko SS-31 vpliva na nastanek avtofagosomov po poškodbi hrbtenjače, kot je p62, ne da bi vplival na ravni proteinov, povezanih z lizosomsko biogenezo, kot sta ATP6V1B2 in LAMP1. To nakazuje, da lahko SS-31 vpliva na nastanek avtofagosomov po poškodbi hrbtenjače, spodbuja normalno napredovanje poti avtofagije, pomaga celicam pri čiščenju poškodovanih komponent in obnovi stabilnost znotrajceličnega okolja.
Piroptoza je vnetna programirana nekroza, ki vodi do prekomerne celične poškodbe pri različnih boleznih. SS-31 zmanjša ravni proteinov, povezanih s piroptozo, kot so ASC, GSDMD, kaspaza-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β in IL-18, s čimer zavira pojav piroptoze. Obstaja zapleteno medsebojno delovanje med avtofagijo in piroptozo; krepitev avtofagije lahko zavira piroptozo. SS-31 uravnava to ravnovesje, učinkovito zmanjšuje celično smrt, ki jo povzroča piroptoza, in spodbuja celično obnovo in preživetje.
Aplikacije
Nevrološke bolezni
Poškodba hrbtenjače je hudo invalidno stanje, ki vodi do trajne funkcionalne izgube in motoričnih okvar. Zaradi prisotnosti krvno-možganske pregrade konvencionalna zdravila težko dosežejo poškodovano mesto. SS-31 s svojo sposobnostjo prehajanja krvno-možganske pregrade kaže obetaven potencial pri zdravljenju poškodbe hrbtenjače. Pri dajanju z intraperitonealno injekcijo mišem s poškodbo hrbtenjače so ocene vedenja z uporabo BMS mišje lestvice, analize hoje in testa nagnjene ravnine pokazale, da pomembno spodbuja funkcionalno okrevanje po poškodbi. Histološko je bilo z barvanjem HE, Masson, MAP2 in SYN ugotovljeno, da SS-31 zmanjša območje glialnih brazgotin hrbtenjače, poveča število dendritov in sinaps ter spodbuja strukturno in funkcionalno obnovo nevronov hrbtenjače.
V študijah nekaterih nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Parkinsonova bolezen in Alzheimerjeva bolezen, je SS-31 pokazal tudi potencialno terapevtsko vrednost. Te bolezni pogosto spremljajo poškodbe nevronov, ki jih povzroči oksidativni stres, vnetni odzivi in mitohondrijska disfunkcija. SS-31 s številnimi mehanizmi, kot je uravnavanje delovanja mitohondrijev, zaviranje vnetnih odzivov in spodbujanje celične avtofagije, obeta upočasnitev degeneracije nevronov in izboljšanje bolnikovih simptomov.
Srčno-žilne bolezni
Srčna disfunkcija je pogost in smrtno nevaren zaplet sepse. SS-31 kaže zaščitne učinke pred poškodbo miokarda pri sepsi. V poskusih in vivo so miši v intervencijski skupini SS-31 pokazale bistveno izboljšano dezorganizacijo miokardnega tkiva in vnetno infiltracijo v primerjavi s skupino s sepso ter znatno zmanjšanje apoptotičnih celic. SS-31 lahko zavira regulacijo vnetnih dejavnikov v miokardnem tkivu, poveča vsebnost ATP, izboljša redoks status, vzdržuje potencial mitohondrijske membrane in zavira aktivacijo NF-κBp65 in NLRP3, s čimer ublaži poškodbo miokarda, ki jo povzroči LPS. To nakazuje, da lahko SS-31 postane potencialno zdravilo za zdravljenje kardiomiopatije, ki jo povzroča sepsa.
Pri drugih srčno-žilnih boleznih, kot je miokardna ishemija-reperfuzijska poškodba, ima lahko SS-31 tudi pomembno vlogo. Proces miokardne ishemije-reperfuzije vodi do proizvodnje velike količine ROS, kar sproži vnetne odzive in celično apoptozo.
Zaključek
SS-31 lahko prodre skozi krvno-možgansko pregrado, cilja na mitohondrije za popravilo celične poškodbe in se lahko uporablja pri nevroloških boleznih, kardiovaskularnih boleznih, obnovi skeletnih mišic in diabetični vaskularni endotelijski poškodbi. Z usmerjanjem na mitohondrije kot glavno tarčo ponuja novo terapevtsko teorijo.
Viri
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, peptid, usmerjen v mitohondrije, blaži ledvično bolezen[J]. Oksidativna medicina in celična dolgoživost, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
