By Cocer Peptides 
30일 전
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개요
Elamipretide라고도 알려진 SS-31은 새로운 방향족 양이온 펩타이드입니다. SS-31은 혈액뇌관문(Blood Brain Barrier)을 자유롭게 통과할 수 있어 신경 장애 치료에 적합합니다. 혈액뇌장벽은 중추신경계의 중요한 보호 장벽 역할을 하며 대부분의 약물은 이를 통과하기가 어렵습니다. 그러나 SS-31은 이러한 한계를 극복하여 신경 손상 부위에 직접 도달하여 신경 세포 손상 복구에 대한 희망을 제공합니다. 이는 소분자 펩타이드 계열에 속하며 상대적으로 낮은 분자량을 가지며 체내에서 우수한 이동성과 생체 이용률을 제공합니다. SS-31에 의해 운반되는 양이온은 생물학적 막의 음전하 성분, 특히 미토콘드리아의 음전하 내부막 인지질과 상호작용할 수 있게 합니다. 이 특정 결합은 SS-31이 미토콘드리아에 축적되도록 하여 미토콘드리아 기능에 대한 조절 효과를 발휘합니다.
그림 1 신장 질환에 대한 SS-31의 작용 메커니즘.
작용 메커니즘
미토콘드리아 기능의 조절
세포의 에너지 발전소인 미토콘드리아는 세포 생존과 신진대사에 중요한 역할을 합니다. 양이온 구조를 지닌 SS-31은 음으로 하전된 미토콘드리아의 내막 인지질에 광범위하게 축적되어 미토콘드리아 호흡을 향상시킬 수 있습니다. 미토콘드리아 호흡 사슬은 세포 에너지 생산(ATP)을 위한 중요한 경로입니다. SS-31은 호흡사슬 내 관련 단백질의 기능을 최적화하여 전자전달 효율을 향상시켜 ATP 합성을 촉진하고 세포분열, 분화, 물질전달 등 정상적인 생리활동을 유지할 수 있는 충분한 에너지를 세포에 제공합니다.
SS-31은 뉴런에서 미토콘드리아 생물 발생을 활성화하여 새로운 미토콘드리아 생성을 촉진합니다. 세포가 손상되거나 스트레스를 받을 때 새로운 미토콘드리아의 생성은 손상되거나 기능 장애가 있는 미토콘드리아를 보충하여 세포 내 미토콘드리아 집단의 건강을 유지하는 데 도움이 됩니다. 또한 손상된 미토콘드리아를 제거하는 세포 메커니즘인 미토콘드리아 자가포식을 강화합니다. 손상된 미토콘드리아가 즉시 제거되지 않으면 다량의 활성 산소종(ROS)이 방출되어 세포가 더욱 손상됩니다. SS-31은 미토콘드리아 자가포식을 강화하여 ROS 생성을 효과적으로 감소시켜 산화 스트레스 손상으로부터 세포를 보호합니다.
염증 반응 억제
많은 세포 손상 과정에서 염증 반응은 종종 손상을 동반합니다. 신경염증의 주요 매개체인 세포질 포스포리파제 A2(cPLA2)는 병리학적 조건에서 리소좀의 sn-2 위치에 있는 막 인지질을 분해하여 리소인지질과 Ω3 다중불포화지방산을 생성하여 리소좀 막 투과성(LMP)을 유발하고 염증 환경을 조성합니다. SS-31은 인산화된 세포질 포스포리파제 A2(p-cPLA2)의 발현 수준을 하향조절하고, cPLA2의 인산화를 억제함으로써 염증 매개체의 생성을 감소시키고 세포에 대한 염증 반응으로 인한 손상을 완화할 수 있습니다.
패혈증 유발 심근 손상에 대한 연구에서 SS-31은 NF-κB 및 NLRP3의 활성화를 억제하여 심근 염증 반응을 개선하는 것으로 나타났습니다. NF-κB는 염증 신호 전달 경로의 핵심 조절자이고, NLRP3는 염증복합체의 중요한 구성 요소입니다. 이들의 활성화는 IL-6, IL-1β 및 TNF-α와 같은 수많은 염증 인자의 방출로 이어집니다. SS-31은 이 두 가지 핵심 인자의 활성화를 억제함으로써 염증 인자의 발현 수준을 감소시키고, 심근 세포의 염증성 손상을 완화시키며, 심근의 정상적인 기능을 유지합니다.
자가포식 촉진 및 파이롭토시스 억제
자가포식은 손상된 소기관, 잘못 접힌 단백질 및 기타 유해 물질을 제거하는 세포 내 중요한 자기 보호 메커니즘입니다. 척수 손상 연구에서 SS-31은 Beclin-1, VPS34 및 LC3와 같은 자가포식 관련 단백질의 수준을 향상시키고 p62와 같은 자가포식 기질 단백질의 수준을 감소시키지만 ATP6V1B2 및 LAMP1과 같은 리소좀 생물 발생 관련 단백질의 수준에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 이는 SS-31이 ATP6V1B2 및 LAMP1과 같은 리소좀 생합성 관련 단백질의 수준에 영향을 주지 않으면서 p62와 같은 척수 손상 후 자가포식소체의 형성에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 이는 SS-31이 척수 손상 후 자가포식소체의 형성에 영향을 주고 자가포식 경로의 정상적인 진행을 촉진하며 세포가 손상된 구성 요소를 제거하도록 돕고 세포내 환경의 안정성을 회복할 수 있음을 시사합니다.
파이롭토시스(Pyroptosis)는 다양한 질병에서 과도한 세포 손상을 초래하는 염증성 프로그램 괴사입니다. SS-31은 ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β, IL-18 등 파이롭토시스 관련 단백질의 수준을 감소시켜 파이롭토시스 발생을 억제합니다. 자가포식과 파이롭토시스 사이에는 복잡한 상호작용이 있습니다. 자가포식을 강화하면 파이롭토시스를 억제할 수 있습니다. SS-31은 이러한 균형을 조절하여 파이롭토시스로 인한 세포 사멸을 효과적으로 줄이고 세포 복구 및 생존을 촉진합니다.
응용
신경 질환
척수 손상은 영구적인 기능 상실과 운동 장애로 이어지는 심각한 장애 상태입니다. 혈액뇌관문이 존재하기 때문에 기존의 약물은 손상된 부위에 도달하는 데 어려움을 겪습니다. SS-31은 혈액뇌관문(Blood-Brain Barrier)을 통과할 수 있는 능력을 갖추고 있어 척수 손상 치료에 유망한 잠재력을 보여줍니다. 척수 손상이 있는 쥐에게 복강내 주사를 통해 투여했을 때 BMS 쥐 척도, 보행 분석, 경사면 테스트를 이용한 행동 평가를 통해 부상 후 기능 회복을 유의하게 촉진하는 것으로 나타났습니다. 조직학적으로 HE, Masson, MAP2 및 SYN 염색을 사용하여 SS-31이 척수 신경교 흉터 부위를 감소시키고 수상돌기와 시냅스의 수를 증가시키며 척수 뉴런의 구조적 및 기능적 복구를 촉진하는 것으로 확인되었습니다.
파킨슨병, 알츠하이머병과 같은 일부 신경퇴행성 질환에 대한 연구에서 SS-31은 잠재적인 치료 가치도 나타났습니다. 이러한 질병은 종종 산화 스트레스로 인한 신경 손상, 염증 반응 및 미토콘드리아 기능 장애를 동반합니다. SS-31은 미토콘드리아 기능 조절, 염증 반응 억제, 세포 자가포식 촉진과 같은 다양한 메커니즘을 통해 신경 변성을 지연시키고 환자 증상을 개선할 가능성이 있습니다.
심혈관 질환
심장 기능 장애는 패혈증의 흔하고 생명을 위협하는 합병증입니다. SS-31은 패혈증의 심근 손상에 대한 보호 효과를 나타냅니다. 생체 내 실험에서 SS-31 개입 그룹의 마우스는 패혈증 그룹에 비해 심근 조직 해체 및 염증성 침윤이 크게 개선되었으며 세포사멸 세포가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. SS-31은 심근 조직의 염증 인자의 상향 조절을 억제하고, ATP 함량을 증가시키며, 산화환원 상태를 개선하고, 미토콘드리아 막 전위를 유지하고, NF-κBp65 및 NLRP3의 활성화를 억제하여 LPS로 인한 심근 손상을 완화할 수 있습니다. 이는 SS-31이 패혈증 유발 심근병증 치료를 위한 잠재적인 약물이 될 수 있음을 시사합니다.
심근 허혈-재관류 손상과 같은 다른 심혈관 질환에서도 SS-31이 중요한 역할을 할 수 있습니다. 심근 허혈-재관류 과정은 다량의 ROS를 생성하여 염증 반응과 세포 사멸을 유발합니다.
결론
SS-31은 혈액뇌관문을 관통하고 미토콘드리아를 표적으로 삼아 세포 손상을 복구할 수 있으며 신경 질환, 심혈관 질환, 골격근 복구 및 당뇨병성 혈관 내피 손상에 잠재적으로 응용할 수 있습니다. 미토콘드리아를 핵심 타깃으로 삼아 새로운 치료 이론을 제시합니다.
출처
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X 등. 미토콘드리아 표적화 펩타이드인 SS-31은 신장 질환을 개선합니다[J]. 산화의학과 세포수명, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
연구용으로만 사용 가능한 제��물과 책을 저술했습니다. 그의 주목할만한 작품 중 하나는 1969년 JAMA에 출판된 'The Pineal'입니다. Julian I. Kitay와 공동으로 작성한 이 기사에서는 송과선의 생리학과 다양한 생리학적 과정에 대한 송과선의 잠재적 영향에 대한 심층적인 검토를 제공합니다. 의학 연구 및 교육에 대한 Altschule의 공헌은 내과 및 내분비학 분야에 지속적인 영향을 미쳤습니다.
