Par Cocer Peptides 
il y a 30 jours
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Aperçu
Le SS-31, également connu sous le nom d'Elamipretide, est un nouveau peptide cationique aromatique. Le SS-31 peut traverser librement la barrière hémato-encéphalique, une propriété qui le rend adapté au traitement des troubles neurologiques. La barrière hémato-encéphalique constitue une barrière protectrice cruciale pour le système nerveux central, la plupart des médicaments ayant du mal à la traverser. Cependant, le SS-31 surmonte cette limitation, atteignant directement le site des lésions neuronales et offrant un espoir de réparation des lésions des cellules neurales. Il appartient à la classe des peptides à petites molécules, de poids moléculaire relativement faible, ce qui lui confère une bonne mobilité et biodisponibilité au sein de l’organisme. Les cations portés par le SS-31 lui permettent d'interagir avec les composants chargés négativement des membranes biologiques, en particulier les phospholipides chargés négativement de la membrane interne des mitochondries. Cette liaison spécifique permet au SS-31 de s'accumuler dans les mitochondries, exerçant ainsi ses effets régulateurs sur la fonction mitochondriale.
Figure 1 Mécanisme d'action du SS-31 contre les maladies rénales.
Mécanisme d'action
Régulation de la fonction mitochondriale
Les mitochondries, en tant que centrale énergétique de la cellule, jouent un rôle essentiel dans la survie et le métabolisme cellulaires. Le SS-31, avec sa structure cationique, peut s'accumuler largement dans les phospholipides chargés négativement de la membrane interne des mitochondries, améliorant ainsi la respiration mitochondriale. La chaîne respiratoire mitochondriale est une voie essentielle à la production d’énergie cellulaire (ATP). SS-31 optimise la fonction des protéines associées dans la chaîne respiratoire, améliorant l'efficacité du transport des électrons, favorisant ainsi la synthèse de l'ATP et fournissant aux cellules suffisamment d'énergie pour maintenir des activités physiologiques normales telles que la division cellulaire, la différenciation et le transport de matière.
Le SS-31 active la biogenèse mitochondriale dans les neurones, favorisant ainsi la génération de nouvelles mitochondries. Lorsque les cellules sont confrontées à des dommages ou à un stress, la génération de nouvelles mitochondries aide à reconstituer les mitochondries endommagées ou dysfonctionnelles, maintenant ainsi la santé de la population mitochondriale au sein de la cellule. Il améliore également l’autophagie mitochondriale, le mécanisme cellulaire permettant d’éliminer les mitochondries endommagées. Si les mitochondries endommagées ne sont pas rapidement éliminées, elles libèrent de grandes quantités d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), endommageant davantage les cellules. Le SS-31 réduit efficacement la production de ROS en améliorant l’autophagie mitochondriale, protégeant ainsi les cellules des dommages causés par le stress oxydatif.
Inhiber les réponses inflammatoires
Dans de nombreux processus de lésions cellulaires, des réponses inflammatoires accompagnent souvent les lésions. La phospholipase cytoplasmique A2 (cPLA2), en tant que médiateur principal de la neuroinflammation, décompose les phospholipides membranaires en position sn-2 des lysosomes dans des conditions pathologiques, produisant des lysophospholipides et des acides gras polyinsaturés ω3, conduisant à une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP) et créant un environnement inflammatoire. SS-31 peut réguler à la baisse le niveau d'expression de la phospholipase cytoplasmique A2 phosphorylée (p-cPLA2), inhiber la phosphorylation de cPLA2, réduisant ainsi la production de médiateurs inflammatoires et atténuant les dommages causés par les réponses inflammatoires aux cellules.
Dans des études sur les lésions myocardiques induites par la septicémie, il a été constaté que le SS-31 inhibait l'activation de NF-κB et de NLRP3, améliorant ainsi les réponses inflammatoires du myocarde. NF-κB est un régulateur clé des voies de signalisation inflammatoire, tandis que NLRP3 est un composant crucial de l'inflammasome. Leur activation entraîne la libération d’un grand nombre de facteurs inflammatoires, comme l’IL-6, l’IL-1β et le TNF-α. En inhibant l'activation de ces deux facteurs clés, le SS-31 réduit les niveaux d'expression des facteurs inflammatoires, atténue les dommages inflammatoires des cellules myocardiques et maintient leur fonction normale.
Favoriser l'autophagie et inhiber la pyroptose
L'autophagie est un mécanisme d'autoprotection important au sein des cellules qui élimine les organites endommagés, les protéines mal repliées et d'autres substances nocives. Dans des études sur les lésions de la moelle épinière, il a été constaté que le SS-31 augmente les niveaux de protéines liées à l'autophagie telles que Beclin-1, VPS34 et LC3, réduit les niveaux de protéines substrats de l'autophagie telles que p62, mais n'affecte pas les niveaux de protéines liées à la biogenèse lysosomale telles que ATP6V1B2 et LAMP1. Cela indique que SS-31 peut influencer la formation d'autophagosomes après une lésion de la moelle épinière, comme p62, sans affecter les niveaux de protéines liées à la biogenèse lysosomale, telles que ATP6V1B2 et LAMP1. Ceci suggère que le SS-31 peut influencer la formation d'autophagosomes après une lésion de la moelle épinière, favoriser la progression normale de la voie de l'autophagie, aider les cellules à éliminer les composants endommagés et restaurer la stabilité de l'environnement intracellulaire.
La pyroptose est une nécrose inflammatoire programmée qui entraîne des dommages cellulaires excessifs dans diverses maladies. Le SS-31 réduit les niveaux de protéines liées à la pyroptose, telles que l'ASC, le GSDMD, la Caspase-1, le NLRP3, le NLRP1, l'IL-1β et l'IL-18, inhibant ainsi l'apparition de la pyroptose. Il existe une interaction complexe entre l'autophagie et la pyroptose ; l'amélioration de l'autophagie peut inhiber la pyroptose. Le SS-31 régule cet équilibre, réduisant efficacement la mort cellulaire causée par la pyroptose et favorisant la réparation et la survie cellulaires.
Applications
Maladies neurologiques
Les lésions médullaires sont une maladie invalidante grave entraînant une perte fonctionnelle permanente et des déficiences motrices. En raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique, les médicaments conventionnels ont du mal à atteindre la zone lésée. Le SS-31, grâce à sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique, présente un potentiel prometteur dans le traitement des lésions de la moelle épinière. Lorsqu'il est administré par injection intrapéritonéale à des souris présentant une lésion médullaire, des évaluations comportementales utilisant l'échelle de souris BMS, une analyse de la démarche et un test sur plan incliné ont révélé qu'il favorise de manière significative la récupération fonctionnelle après une blessure. Histologiquement, en utilisant les colorations HE, Masson, MAP2 et SYN, il a été déterminé que le SS-31 réduit la zone de cicatrices gliales de la moelle épinière, augmente le nombre de dendrites et de synapses et favorise la réparation structurelle et fonctionnelle des neurones de la moelle épinière.
Dans les études sur certaines maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, le SS-31 a également montré une valeur thérapeutique potentielle. Ces maladies s’accompagnent souvent de lésions neuronales induites par le stress oxydatif, de réponses inflammatoires et d’un dysfonctionnement mitochondrial. Le SS-31, grâce à de multiples mécanismes tels que la régulation de la fonction mitochondriale, l'inhibition des réponses inflammatoires et la promotion de l'autophagie cellulaire, est prometteur pour retarder la dégénérescence neuronale et améliorer les symptômes des patients.
Maladies cardiovasculaires
La dysfonction cardiaque est une complication courante et potentiellement mortelle du sepsis. Le SS-31 présente des effets protecteurs contre les lésions myocardiques en cas de sepsis. Dans des expériences in vivo, les souris du groupe d'intervention SS-31 ont montré une désorganisation du tissu myocardique et une infiltration inflammatoire significativement améliorées par rapport au groupe sepsis, ainsi qu'une réduction significative du nombre de cellules apoptotiques. SS-31 peut inhiber la régulation positive des facteurs inflammatoires dans le tissu myocardique, augmenter la teneur en ATP, améliorer le statut redox, maintenir le potentiel de la membrane mitochondriale et inhiber l'activation de NF-κBp65 et de NLRP3, atténuant ainsi les lésions myocardiques induites par le LPS. Ceci suggère que le SS-31 pourrait devenir un médicament potentiel pour traiter la cardiomyopathie induite par le sepsis.
Dans d’autres maladies cardiovasculaires, telles que les lésions d’ischémie-reperfusion myocardique, le SS-31 peut également jouer un rôle important. Le processus d’ischémie-reperfusion myocardique conduit à la production d’une grande quantité de ROS, déclenchant des réponses inflammatoires et l’apoptose cellulaire.
Conclusion
Le SS-31 peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique, cibler les mitochondries pour réparer les dommages cellulaires et a des applications potentielles dans les maladies neurologiques, les maladies cardiovasculaires, la réparation des muscles squelettiques et les lésions endothéliales vasculaires diabétiques. En ciblant les mitochondries comme cible principale, il propose une nouvelle théorie thérapeutique.
Sources
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X et al. SS-31, un peptide ciblant les mitochondries, améliore les maladies rénales[J]. Médecine oxydative et longévité cellulaire, 2022,2022 : 1295509.DOI : 10.1155/2022/1295509.
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