Door Cocer Peptides 
30 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
SS-31, ook bekend als Elamipretide, is een nieuw aromatisch kationisch peptide. SS-31 kan vrijelijk de bloed-hersenbarrière passeren, een eigenschap die het geschikt maakt voor de behandeling van neurologische aandoeningen. De bloed-hersenbarrière fungeert als een cruciale beschermende barrière voor het centrale zenuwstelsel, waarbij de meeste medicijnen moeite hebben om deze te passeren. SS-31 overwint deze beperking echter, bereikt rechtstreeks de plaats van neurale schade en biedt hoop op herstel van neurale celschade. Het behoort tot de klasse van peptiden met kleine moleculen, met een relatief laag molecuulgewicht, waardoor het een goede mobiliteit en biologische beschikbaarheid in het lichaam heeft. De kationen die door SS-31 worden gedragen, zorgen ervoor dat het kan interageren met negatief geladen componenten van biologische membranen, met name de negatief geladen fosfolipiden van het binnenmembraan van mitochondriën. Door deze specifieke binding kan SS-31 zich ophopen in de mitochondriën, waardoor het zijn regulerende effecten op de mitochondriale functie uitoefent.
Figuur 1 Werkingsmechanisme van SS-31 tegen nierziekten.
Mechanisme van actie
Regulatie van de mitochondriale functie
Mitochondria spelen, als energiecentrale van de cel, een cruciale rol bij het overleven en metabolisme van de cel. SS-31 kan, met zijn kationische structuur, zich op grote schaal ophopen in de negatief geladen fosfolipiden van het binnenmembraan van de mitochondriën, waardoor de mitochondriale ademhaling wordt verbeterd. De mitochondriale ademhalingsketen is een cruciale route voor cellulaire energieproductie (ATP). SS-31 optimaliseert de functie van verwante eiwitten in de ademhalingsketen, waardoor de efficiëntie van het elektronentransport wordt verbeterd, waardoor de ATP-synthese wordt bevorderd en cellen worden voorzien van voldoende energie om normale fysiologische activiteiten zoals celdeling, differentiatie en materiaaltransport te behouden.
SS-31 activeert de mitochondriale biogenese in neuronen en bevordert de aanmaak van nieuwe mitochondriën. Wanneer cellen te maken krijgen met schade of stress, helpt het genereren van nieuwe mitochondriën beschadigde of disfunctionele mitochondriën aan te vullen, waardoor de gezondheid van de mitochondriale populatie in de cel behouden blijft. Het verbetert ook de mitochondriale autofagie, het cellulaire mechanisme voor het opruimen van beschadigde mitochondriën. Als beschadigde mitochondriën niet snel worden opgeruimd, komen er grote hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten (ROS) vrij, waardoor de cellen verder worden beschadigd. SS-31 vermindert effectief de ROS-productie door de mitochondriale autofagie te verbeteren, waardoor cellen worden beschermd tegen schade door oxidatieve stress.
Het remmen van ontstekingsreacties
Bij veel cellulaire schadeprocessen gaan vaak ontstekingsreacties gepaard met de schade. Cytoplasmatisch fosfolipase A2 (cPLA2), als de primaire mediator van neuro-inflammatie, breekt membraanfosfolipiden af op de sn-2-positie van lysosomen onder pathologische omstandigheden, waarbij lysofosfolipiden en ω3 meervoudig onverzadigde vetzuren worden geproduceerd, wat leidt tot lysosomale membraanpermeabilisatie (LMP) en een ontstekingsomgeving creëert. SS-31 kan het expressieniveau van gefosforyleerd cytoplasmatisch fosfolipase A2 (p-cPLA2) downreguleren, de fosforylering van cPLA2 remmen, waardoor de productie van ontstekingsmediatoren wordt verminderd en de schade wordt verlicht die wordt veroorzaakt door ontstekingsreacties op cellen.
In onderzoeken naar door sepsis geïnduceerd myocardletsel bleek SS-31 de activering van NF-KB en NLRP3 te remmen, waardoor de ontstekingsreacties van het myocard verbeterden. NF-KB is een belangrijke regulator van inflammatoire signaalroutes, terwijl NLRP3 een cruciaal onderdeel is van het inflammasoom. Hun activering leidt tot het vrijkomen van een groot aantal ontstekingsfactoren, zoals IL-6, IL-1β en TNF-α. Door de activering van deze twee sleutelfactoren te remmen, vermindert SS-31 de expressieniveaus van ontstekingsfactoren, verlicht ontstekingsschade aan myocardcellen en handhaaft hun normale functie.
Bevordering van autofagie en remming van pyroptose
Autofagie is een belangrijk zelfbeschermingsmechanisme in cellen dat beschadigde organellen, verkeerd gevouwen eiwitten en andere schadelijke stoffen opruimt. In onderzoeken naar ruggenmergletsel werd gevonden dat SS-31 de niveaus van autofagie-gerelateerde eiwitten zoals Beclin-1, VPS34 en LC3 verhoogt, de niveaus van autofagie-substraateiwitten zoals p62 verlaagt, maar de niveaus van lysosomale biogenese-gerelateerde eiwitten zoals ATP6V1B2 en LAMP1 niet beïnvloedt. Dit geeft aan dat SS-31 de vorming van autofagosomen na ruggenmergletsel, zoals p62, kan beïnvloeden zonder de niveaus van lysosomale biogenese-gerelateerde eiwitten, zoals ATP6V1B2 en LAMP1, te beïnvloeden. Dit suggereert dat SS-31 de vorming van autofagosomen na een dwarslaesie kan beïnvloeden, de normale progressie van de autofagieroute kan bevorderen, cellen kan helpen bij het opruimen van beschadigde componenten en de stabiliteit van de intracellulaire omgeving kan herstellen.
Pyroptose is een inflammatoire, geprogrammeerde necrose die bij verschillende ziekten tot overmatige cellulaire schade leidt. SS-31 verlaagt de niveaus van pyroptose-gerelateerde eiwitten, zoals ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β en IL-18, waardoor het optreden van pyroptose wordt geremd. Er is een complex samenspel tussen autofagie en pyroptose; Het verbeteren van autofagie kan pyroptose remmen. SS-31 reguleert dit evenwicht, waardoor de celdood veroorzaakt door pyroptose effectief wordt verminderd en cellulair herstel en overleving wordt bevorderd.
Toepassingen
Neurologische ziekten
Ruggenmergletsel is een ernstige invaliderende aandoening die leidt tot permanent functioneel verlies en motorische beperkingen. Vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière hebben conventionele medicijnen moeite om de gewonde plek te bereiken. SS-31, met zijn vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren, vertoont veelbelovend potentieel bij de behandeling van ruggenmergletsel. Bij toediening via intraperitoneale injectie aan muizen met ruggenmergletsel bleek uit gedragsbeoordelingen met behulp van de BMS-muisschaal, loopanalyse en hellende vlaktest dat het functioneel herstel na het letsel aanzienlijk bevordert. Histologisch werd met behulp van HE-, Masson-, MAP2- en SYN-kleuring vastgesteld dat SS-31 het gebied van gliale littekens in het ruggenmerg verkleint, het aantal dendrieten en synapsen vergroot en het structurele en functionele herstel van ruggenmergneuronen bevordert.
In onderzoeken naar sommige neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, heeft SS-31 ook potentiële therapeutische waarde aangetoond. Deze ziekten gaan vaak gepaard met door oxidatieve stress geïnduceerde neuronale schade, ontstekingsreacties en mitochondriale dysfunctie. SS-31 is, via meerdere mechanismen zoals het reguleren van de mitochondriale functie, het remmen van ontstekingsreacties en het bevorderen van cellulaire autofagie, veelbelovend voor het vertragen van neuronale degeneratie en het verbeteren van de symptomen van patiënten.
Hart- en vaatziekten
Hartdisfunctie is een veel voorkomende en levensbedreigende complicatie van sepsis. SS-31 vertoont beschermende effecten tegen myocardletsel bij sepsis. In in vivo experimenten vertoonden muizen in de SS-31-interventiegroep een significant verbeterde desorganisatie van het myocardweefsel en ontstekingsinfiltratie vergeleken met de sepsisgroep, en een significante vermindering van het aantal apoptotische cellen. SS-31 kan de opregulering van ontstekingsfactoren in het hartspierweefsel remmen, het ATP-gehalte verhogen, de redoxstatus verbeteren, het mitochondriale membraanpotentieel behouden en de activering van NF-κBp65 en NLRP3 remmen, waardoor door LPS geïnduceerde hartspierbeschadiging wordt verlicht. Dit suggereert dat SS-31 een potentieel medicijn kan worden voor de behandeling van door sepsis geïnduceerde cardiomyopathie.
Bij andere hart- en vaatziekten, zoals myocardiale ischemie-reperfusieschade, kan SS-31 ook een belangrijke rol spelen. Het myocardiale ischemie-reperfusieproces leidt tot de productie van een grote hoeveelheid ROS, wat ontstekingsreacties en celapoptose teweegbrengt.
Conclusie
SS-31 kan de bloed-hersenbarrière binnendringen, zich richten op mitochondria om cellulaire schade te herstellen, en heeft potentiële toepassingen bij neurologische ziekten, hart- en vaatziekten, herstel van skeletspieren en diabetische vasculaire endotheliale schade. Door zich te richten op mitochondriën als kerndoel, biedt het een nieuwe therapeutische theorie.
Bronnen
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, een op mitochondriën gericht peptide, verbetert nierziekten [J]. Oxidatieve geneeskunde en cellulaire levensduur, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
