Di Cocer Peptidi 
30 giorni fa
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Panoramica
SS-31, noto anche come Elamipretide, è un nuovo peptide cationico aromatico. L'SS-31 può attraversare liberamente la barriera ematoencefalica, proprietà che lo rende adatto al trattamento dei disturbi neurologici. La barriera emato-encefalica funge da barriera protettiva cruciale per il sistema nervoso centrale, e la maggior parte dei farmaci fatica ad attraversarla. Tuttavia, l’SS-31 supera questa limitazione, raggiungendo direttamente il sito del danno neurale e offrendo speranza per la riparazione del danno delle cellule neurali. Appartiene alla classe dei peptidi a piccole molecole, con un peso molecolare relativamente basso, che gli conferisce una buona mobilità e biodisponibilità all'interno dell'organismo. I cationi trasportati da SS-31 gli consentono di interagire con i componenti caricati negativamente delle membrane biologiche, in particolare i fosfolipidi della membrana interna dei mitocondri caricati negativamente. Questo legame specifico consente all'SS-31 di accumularsi nei mitocondri, esercitando così i suoi effetti regolatori sulla funzione mitocondriale.
Figura 1 Meccanismo d'azione dell'SS-31 contro le malattie renali.
Meccanismo d'azione
Regolazione della funzione mitocondriale
I mitocondri, in quanto centrale energetica della cellula, svolgono un ruolo fondamentale nella sopravvivenza cellulare e nel metabolismo. SS-31, con la sua struttura cationica, può ampiamente accumularsi nei fosfolipidi della membrana interna dei mitocondri, caricati negativamente, migliorando così la respirazione mitocondriale. La catena respiratoria mitocondriale è un percorso critico per la produzione di energia cellulare (ATP). SS-31 ottimizza la funzione delle proteine correlate nella catena respiratoria, migliorando l'efficienza del trasporto degli elettroni, promuovendo così la sintesi di ATP e fornendo alle cellule energia sufficiente per mantenere le normali attività fisiologiche come la divisione cellulare, la differenziazione e il trasporto di materiale.
SS-31 attiva la biogenesi mitocondriale nei neuroni, promuovendo la generazione di nuovi mitocondri. Quando le cellule affrontano danni o stress, la generazione di nuovi mitocondri aiuta a ricostituire i mitocondri danneggiati o disfunzionali, mantenendo la salute della popolazione mitocondriale all’interno della cellula. Migliora anche l’autofagia mitocondriale, il meccanismo cellulare per eliminare i mitocondri danneggiati. Se i mitocondri danneggiati non vengono prontamente eliminati, rilasciano grandi quantità di specie reattive dell’ossigeno (ROS), danneggiando ulteriormente le cellule. SS-31 riduce efficacemente la produzione di ROS migliorando l'autofagia mitocondriale, proteggendo così le cellule dal danno da stress ossidativo.
Inibizione delle risposte infiammatorie
In molti processi di danno cellulare, le risposte infiammatorie spesso accompagnano il danno. La fosfolipasi citoplasmatica A2 (cPLA2), come mediatore primario della neuroinfiammazione, scompone i fosfolipidi di membrana nella posizione sn-2 dei lisosomi in condizioni patologiche, producendo lisofosfolipidi e acidi grassi polinsaturi ω3, portando alla permeabilizzazione della membrana lisosomiale (LMP) e creando un ambiente infiammatorio. SS-31 può sottoregolare il livello di espressione della fosfolipasi citoplasmatica fosforilata A2 (p-cPLA2), inibire la fosforilazione di cPLA2, riducendo così la produzione di mediatori infiammatori e alleviando il danno causato dalle risposte infiammatorie alle cellule.
Negli studi sul danno miocardico indotto dalla sepsi, è stato scoperto che SS-31 inibisce l'attivazione di NF-κB e NLRP3, migliorando così le risposte infiammatorie del miocardio. NF-κB è un regolatore chiave delle vie di segnalazione infiammatoria, mentre NLRP3 è un componente cruciale dell'inflammasoma. La loro attivazione porta al rilascio di un gran numero di fattori infiammatori, come IL-6, IL-1β e TNF-α. Inibendo l'attivazione di questi due fattori chiave, l'SS-31 riduce i livelli di espressione dei fattori infiammatori, allevia il danno infiammatorio alle cellule del miocardio e mantiene la loro normale funzione.
Promuove l’autofagia e inibisce la piroptosi
L’autofagia è un importante meccanismo autoprotettivo all’interno delle cellule che elimina gli organelli danneggiati, le proteine mal ripiegate e altre sostanze nocive. Negli studi sulle lesioni del midollo spinale, si è scoperto che SS-31 aumenta i livelli delle proteine correlate all'autofagia come Beclin-1, VPS34 e LC3, riduce i livelli delle proteine substrato dell'autofagia come p62, ma non influenza i livelli delle proteine correlate alla biogenesi lisosomiale come ATP6V1B2 e LAMP1. Ciò indica che SS-31 può influenzare la formazione di autofagosomi dopo una lesione del midollo spinale, come p62, senza influenzare i livelli delle proteine correlate alla biogenesi lisosomiale, come ATP6V1B2 e LAMP1. Ciò suggerisce che SS-31 può influenzare la formazione di autofagosomi dopo una lesione del midollo spinale, promuovere la normale progressione del percorso autofagico, aiutare le cellule a eliminare i componenti danneggiati e ripristinare la stabilità dell’ambiente intracellulare.
La piroptosi è una necrosi infiammatoria programmata che porta a un danno cellulare eccessivo in varie malattie. SS-31 riduce i livelli di proteine correlate alla piroptosi, come ASC, GSDMD, Caspase-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β e IL-18, inibendo così il verificarsi della piroptosi. Esiste una complessa interazione tra autofagia e piroptosi; il miglioramento dell'autofagia può inibire la piroptosi. SS-31 regola questo equilibrio, riducendo efficacemente la morte cellulare causata dalla piroptosi e promuovendo la riparazione e la sopravvivenza cellulare.
Applicazioni
Malattie neurologiche
La lesione del midollo spinale è una grave condizione invalidante che porta alla perdita funzionale permanente e a menomazioni motorie. A causa della presenza della barriera emato-encefalica, i farmaci convenzionali hanno difficoltà a raggiungere la zona lesa. L'SS-31, con la sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, mostra un potenziale promettente nel trattamento delle lesioni del midollo spinale. Quando somministrato tramite iniezione intraperitoneale a topi con lesioni del midollo spinale, le valutazioni comportamentali utilizzando la scala BMS del topo, l’analisi dell’andatura e il test del piano inclinato hanno rivelato che promuove significativamente il recupero funzionale post-lesione. Istologicamente, utilizzando la colorazione HE, Masson, MAP2 e SYN, è stato determinato che SS-31 riduce l'area delle cicatrici gliali del midollo spinale, aumenta il numero di dendriti e sinapsi e promuove la riparazione strutturale e funzionale dei neuroni del midollo spinale.
Negli studi su alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer, l'SS-31 ha mostrato anche un potenziale valore terapeutico. Queste malattie sono spesso accompagnate da danno neuronale indotto dallo stress ossidativo, risposte infiammatorie e disfunzione mitocondriale. SS-31, attraverso molteplici meccanismi come la regolazione della funzione mitocondriale, l’inibizione delle risposte infiammatorie e la promozione dell’autofagia cellulare, è promettente per ritardare la degenerazione neuronale e migliorare i sintomi dei pazienti.
Malattie cardiovascolari
La disfunzione cardiaca è una complicanza comune e pericolosa per la vita della sepsi. SS-31 mostra effetti protettivi contro il danno miocardico nella sepsi. Negli esperimenti in vivo, i topi del gruppo di intervento SS-31 hanno mostrato un miglioramento significativo della disorganizzazione del tessuto miocardico e dell’infiltrazione infiammatoria rispetto al gruppo con sepsi, e una significativa riduzione delle cellule apoptotiche. SS-31 può inibire la sovraregolazione dei fattori infiammatori nel tessuto miocardico, aumentare il contenuto di ATP, migliorare lo stato redox, mantenere il potenziale della membrana mitocondriale e inibire l'attivazione di NF-κBp65 e NLRP3, alleviando così il danno miocardico indotto da LPS. Ciò suggerisce che l’SS-31 potrebbe diventare un potenziale farmaco per il trattamento della cardiomiopatia indotta dalla sepsi.
Anche in altre malattie cardiovascolari, come il danno da ischemia-riperfusione miocardica, l’SS-31 può svolgere un ruolo importante. Il processo di ischemia-riperfusione miocardica porta alla produzione di una grande quantità di ROS, innescando risposte infiammatorie e apoptosi cellulare.
Conclusione
SS-31 può penetrare la barriera emato-encefalica, colpire i mitocondri per riparare il danno cellulare e ha potenziali applicazioni nelle malattie neurologiche, nelle malattie cardiovascolari, nella riparazione dei muscoli scheletrici e nelle lesioni endoteliali vascolari diabetiche. Prendendo di mira i mitocondri come bersaglio principale, offre una nuova teoria terapeutica.
Fonti
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X et al. SS-31, un peptide che colpisce i mitocondri, migliora la malattia renale[J]. Medicina ossidativa e longevità cellulare, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
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