Por Cocer Peptides 
hace 30 días
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Descripción general
SS-31, también conocido como elamipretida, es un nuevo péptido catiónico aromático. SS-31 puede cruzar libremente la barrera hematoencefálica, propiedad que lo hace adecuado para el tratamiento de trastornos neurológicos. La barrera hematoencefálica sirve como barrera protectora crucial para el sistema nervioso central, y la mayoría de los fármacos tienen dificultades para cruzarla. Sin embargo, SS-31 supera esta limitación, llegando directamente al sitio del daño neuronal y ofreciendo esperanza para la reparación del daño de las células neuronales. Pertenece a la clase de péptidos de molécula pequeña, con un peso molecular relativamente bajo, lo que le confiere buena movilidad y biodisponibilidad dentro del organismo. Los cationes transportados por SS-31 le permiten interactuar con componentes cargados negativamente de las membranas biológicas, en particular los fosfolípidos de la membrana interna de las mitocondrias cargados negativamente. Esta unión específica permite que SS-31 se acumule en las mitocondrias, ejerciendo así sus efectos reguladores sobre la función mitocondrial.
Figura 1 Mecanismo de acción del SS-31 frente a la enfermedad renal.
Mecanismo de acción
Regulación de la función mitocondrial
Las mitocondrias, como fuente de energía de la célula, desempeñan un papel fundamental en la supervivencia y el metabolismo celular. SS-31, con su estructura catiónica, puede acumularse ampliamente en los fosfolípidos de la membrana interna de las mitocondrias cargados negativamente, mejorando así la respiración mitocondrial. La cadena respiratoria mitocondrial es una vía crítica para la producción de energía celular (ATP). SS-31 optimiza la función de proteínas relacionadas en la cadena respiratoria, mejorando la eficiencia del transporte de electrones, promoviendo así la síntesis de ATP y proporcionando a las células suficiente energía para mantener actividades fisiológicas normales como la división celular, la diferenciación y el transporte de materiales.
SS-31 activa la biogénesis mitocondrial en las neuronas, promoviendo la generación de nuevas mitocondrias. Cuando las células enfrentan daño o estrés, la generación de nuevas mitocondrias ayuda a reponer las mitocondrias dañadas o disfuncionales, manteniendo la salud de la población mitocondrial dentro de la célula. También mejora la autofagia mitocondrial, el mecanismo celular para limpiar las mitocondrias dañadas. Si las mitocondrias dañadas no se eliminan rápidamente, liberan grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que daña aún más las células. SS-31 reduce eficazmente la producción de ROS al mejorar la autofagia mitocondrial, protegiendo así a las células del daño del estrés oxidativo.
Inhibir las respuestas inflamatorias.
En muchos procesos de daño celular, las respuestas inflamatorias suelen acompañar al daño. La fosfolipasa A2 citoplasmática (cPLA2), como mediador principal de la neuroinflamación, descompone los fosfolípidos de membrana en la posición sn-2 de los lisosomas en condiciones patológicas, produciendo lisofosfolípidos y ácidos grasos poliinsaturados ω3, lo que lleva a la permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) y crea un ambiente inflamatorio. SS-31 puede regular negativamente el nivel de expresión de la fosfolipasa A2 citoplásmica fosforilada (p-cPLA2), inhibir la fosforilación de cPLA2, reduciendo así la producción de mediadores inflamatorios y aliviando el daño causado por las respuestas inflamatorias a las células.
En estudios sobre lesión miocárdica inducida por sepsis, se encontró que SS-31 inhibe la activación de NF-κB y NLRP3, mejorando así las respuestas inflamatorias del miocardio. NF-κB es un regulador clave de las vías de señalización inflamatoria, mientras que NLRP3 es un componente crucial del inflamasoma. Su activación conduce a la liberación de una gran cantidad de factores inflamatorios, como IL-6, IL-1β y TNF-α. Al inhibir la activación de estos dos factores clave, SS-31 reduce los niveles de expresión de factores inflamatorios, alivia el daño inflamatorio a las células del miocardio y mantiene su función normal.
Promoción de la autofagia e inhibición de la piroptosis.
La autofagia es un importante mecanismo de autoprotección dentro de las células que elimina orgánulos dañados, proteínas mal plegadas y otras sustancias nocivas. En estudios de lesión de la médula espinal, se encontró que SS-31 mejora los niveles de proteínas relacionadas con la autofagia, como Beclin-1, VPS34 y LC3, reduce los niveles de proteínas sustrato de autofagia, como p62, pero no afecta los niveles de proteínas relacionadas con la biogénesis lisosomal, como ATP6V1B2 y LAMP1. Esto indica que SS-31 puede influir en la formación de autofagosomas después de una lesión de la médula espinal, como p62, sin afectar los niveles de proteínas relacionadas con la biogénesis lisosomal, como ATP6V1B2 y LAMP1. Esto sugiere que SS-31 puede influir en la formación de autofagosomas después de una lesión de la médula espinal, promover la progresión normal de la vía de la autofagia, ayudar a las células a eliminar los componentes dañados y restaurar la estabilidad del entorno intracelular.
La piroptosis es una necrosis inflamatoria programada que conduce a un daño celular excesivo en diversas enfermedades. SS-31 reduce los niveles de proteínas relacionadas con la piroptosis, como ASC, GSDMD, caspasa-1, NLRP3, NLRP1, IL-1β e IL-18, inhibiendo así la aparición de piroptosis. Existe una interacción compleja entre la autofagia y la piroptosis; mejorar la autofagia puede inhibir la piroptosis. SS-31 regula este equilibrio, reduciendo eficazmente la muerte celular causada por la piroptosis y promoviendo la reparación y supervivencia celular.
Aplicaciones
Enfermedades neurológicas
La lesión de la médula espinal es una afección incapacitante grave que conduce a una pérdida funcional permanente y alteraciones motoras. Debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, los fármacos convencionales tienen dificultades para llegar al lugar lesionado. SS-31, con su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, muestra un potencial prometedor en el tratamiento de la lesión de la médula espinal. Cuando se administra mediante inyección intraperitoneal a ratones con lesión de la médula espinal, las evaluaciones de comportamiento utilizando la escala de ratón BMS, el análisis de la marcha y la prueba del plano inclinado revelaron que promueve significativamente la recuperación funcional después de la lesión. Histológicamente, mediante tinción HE, Masson, MAP2 y SYN, se determinó que SS-31 reduce el área de cicatrización glial de la médula espinal, aumenta el número de dendritas y sinapsis y promueve la reparación estructural y funcional de las neuronas de la médula espinal.
En estudios de algunas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, SS-31 también ha mostrado un valor terapéutico potencial. Estas enfermedades suelen ir acompañadas de daño neuronal inducido por el estrés oxidativo, respuestas inflamatorias y disfunción mitocondrial. SS-31, a través de múltiples mecanismos como la regulación de la función mitocondrial, la inhibición de las respuestas inflamatorias y la promoción de la autofagia celular, es prometedor para retrasar la degeneración neuronal y mejorar los síntomas de los pacientes.
Enfermedades cardiovasculares
La disfunción cardíaca es una complicación común y potencialmente mortal de la sepsis. SS-31 exhibe efectos protectores contra la lesión miocárdica en la sepsis. En experimentos in vivo, los ratones del grupo de intervención SS-31 mostraron una desorganización del tejido miocárdico y una infiltración inflamatoria significativamente mejores en comparación con el grupo de sepsis, y una reducción significativa de las células apoptóticas. SS-31 puede inhibir la regulación positiva de factores inflamatorios en el tejido miocárdico, aumentar el contenido de ATP, mejorar el estado redox, mantener el potencial de membrana mitocondrial e inhibir la activación de NF-κBp65 y NLRP3, aliviando así la lesión miocárdica inducida por LPS. Esto sugiere que SS-31 puede convertirse en un fármaco potencial para tratar la miocardiopatía inducida por sepsis.
En otras enfermedades cardiovasculares, como la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, el SS-31 también puede desempeñar un papel importante. El proceso de isquemia-reperfusión miocárdica conduce a la producción de una gran cantidad de ROS, desencadenando respuestas inflamatorias y apoptosis celular.
Conclusión
SS-31 puede penetrar la barrera hematoencefálica, apuntar a las mitocondrias para reparar el daño celular y tiene aplicaciones potenciales en enfermedades neurológicas, enfermedades cardiovasculares, reparación del músculo esquelético y lesión endotelial vascular de los diabéticos. Al centrarse en las mitocondrias como objetivo principal, ofrece una nueva teoría terapéutica.
Fuentes
[1] Zhu Y, Luo M, Bai X, et al. SS-31, un péptido dirigido a las mitocondrias, mejora la enfermedad renal [J]. Medicina Oxidativa y Longevidad Celular, 2022,2022:1295509.DOI:10.1155/2022/1295509.
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