|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ Tümuliini struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: XAKSQGGSN Molekulaarvalem: C 33H 54N 12O15 Molekulmass: 858,9 g/mol CAS-i number: 63958-90-7 PubChem CID: 3085284 Sünonüümid: nonatümuliin |
▎ Tümuliini uurimine
Mis on Thymulini uurimistöö taust?
Thymuliini uurimine algas teadlaste poolt tüümuse ekstraktide immuunkompetentsete komponentide uurimisega. 1970. aastatel eraldati see 43 aminohappest koosnev väike polüpeptiid veise harknäärest ja avastati, et see mängib olulist rolli immuunrakkude diferentseerumisel, eriti T-rakkude arengu reguleerimisel, algatades seega tümuliini süvauuringu.
Teadustöö edenedes on Thymulini funktsioone järk-järgult laiendatud. See mitte ainult ei näita esiletõstmist immuunregulatsioonis, vaid sellel on ka märkimisväärne potentsiaal kudede parandamisel, põletikuvastases ja fibroosivastases toimes. Need leiud on ajendanud Thymulini uuringuid hõlmama mitut distsipliini, kusjuures teadlased uurivad selle terapeutilist rolli põletikuliste haiguste, nagu astma ja hulgiskleroos, ning selliste seisundite puhul nagu müokardivigastus ja COVID-19 tüsistused, pannes selle kliinilistele rakendustele teoreetilise aluse.
Mis on Thymulini toimemehhanism?
Põletikuvastane mehhanism
Põletikulise vahendaja vabanemise pärssimine: tümuliin võib vähendada põletikuliste vahendajate, nagu tsütokiinid ja kemokiinid, vabanemist. Põletikuliste reaktsioonide ajal vabanevad need vahendajad ohtralt, vallandades põletikusümptomeid. Näiteks täieliku Freundi adjuvandi (CFA) indutseeritud põletiku rotimudelis vähendas ravi Thymuliniga seljaaju põletikueelsete tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) ja interleukiin-6 (IL-6), tootmist, leevendades seeläbi põletikulist vastust [1].
Põletikuvastaste faktorite ülesreguleerimine: see võib samuti ülesreguleerida põletikuvastaseid tegureid, nagu interleukiin-10 (IL-10). IL-10 on kriitiline põletikuvastane tsütokiin, mis pärsib põletikuliste rakkude aktiivsust ja vähendab põletikku. IL-10 ülesreguleerimisega aitab Thymulin säilitada organismi põletikulist tasakaalu ja takistab liigsest põletikust tingitud koekahjustusi [2].
Transkriptsioonifaktorite ja vahendajate reguleerimine: Thymulin saavutab põletiku molekulaarse kontrolli transkriptsioonifaktorite ja vahendajate reguleerimise kaudu. Transkriptsioonifaktorid reguleerivad põletikuga seotud geenide ekspressiooni ja Thymulin võib mõjutada nende tegurite aktiivsust, vähendades seeläbi põletikuga seotud valkude sünteesi ja saavutades põletikuvastase toime [2].
Hüperalgeesiavastane mehhanism
Mõju seljaaju mikrogliiale: Põletikulise valu mudelites pärsib tümuliin seljaaju mikrogliia aktivatsiooni. Mikrogliia aktiveerub põletikuliste stiimulite toimel, vabastades mitu põletikumediaatorit, mis süvendavad valu tajumist. Tümuliin vähendab nende vahendajate vabanemist, vähendades mikrogliia aktivatsiooni, leevendades seeläbi hüperalgeesiat. CFA-indutseeritud põletikulise roti mudelis vähendas Thymulin-ravi oluliselt termilist hüperalgeesiat ja käpa turset, vähendades samal ajal CFA-indutseeritud mikrogliia aktivatsiooni [1] .
Roll p38 MAPK signaaliülekande rajal: tümuliin vähendab p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (p38 MAPK) fosforüülimist. p38 MAPK signaalirada on põletiku- ja valusignalisatsioonis ülioluline; selle fosforüülimine aktiveerib rea allavoolu signaalimolekule, mille tulemuseks on põletikuliste vahendajate tootmine ja hüperalgeesia. Tümuliin leevendab põletikulist valu, inhibeerides p38 MAPK fosforüülimist ja blokeerides seda signaalirada [1].
Immunomoduleeriv mehhanism
T-lümfotsüütide diferentseerumine: tümuliin on T-lümfotsüütide diferentseerumiseks oluline hormoon, mis on oluline T-lümfotsüütide normaalseks arenguks ja funktsionaalseks säilitamiseks. Ta osaleb T-abistajarakkude ja supressorrakkude suhte reguleerimises, aidates kaasa immuunsüsteemi tasakaalu ja stabiilsuse tagamisele. Tümuliini ebanormaalne tase võib põhjustada T-lümfotsüütide düsfunktsiooni ja immuunsüsteemiga seotud haigusi.
Immuunrakkude funktsiooni reguleerimine: Calmette-Guérini batsilli (BCG) poolt indutseeritud hiire granuloomi mudelis reguleeris tümuliini 5CH lahjendus lokaalsete ja süsteemsete fagotsüütide diferentseerumist, soodustas B1 peritoneaalsete tüvirakkude diferentseerumist fagotsüütideks ning suurendas lokaalsete lümfotsüütide ja CD8⁺ lümfotsüütide ja CD8⁺ arvu. granulomatoosne põletikuline protsess. See näitab, et tümuliin reguleerib immuunrakkude funktsiooni [2] .
Toimemehhanism neuroendokriinsüsteemile
Kahesuunaline regulatsioon: tümuliini tootmist ja sekretsiooni mõjutab oluliselt neuroendokriinsüsteem ning see võib toimida ka hüpofüsiotroopse peptiidina neuroendokriinsüsteemis. See kahesuunaline regulatiivne seos näitab, et tümuliin mängib võtmerolli neuroendokriinse ja immuunsüsteemi vahelises koostoimes, aidates säilitada üldist füsioloogilist tasakaalu organismis [3].
Millised on Thymulini rakendused?
Põletikuvastane toime
Põletikulise valu leevendamine: rottide põletikumudelites (nagu CFA-indutseeritud põletikumudel) leevendas Thymulini intraperitoneaalne süstimine oluliselt CFA-indutseeritud termilist hüperalgeesiat ja käpa turset. Molekulaarse mehhanismi uuringud näitasid, et Thymulin vähendas CFA-indutseeritud mikrogliia aktivatsiooni, p38 MAPK fosforüülimist ja seljaaju põletikueelse tsütokiini (nt TNF-α, IL-6) tootmist, leevendades seeläbi põletikku ja leevendades valusümptomeid [1].
Hingamisteede põletiku paranemine: allergilise astma eksperimentaalses hiiremudelis hoidis DNA nanoosakeste vahendatud Thymulini geeniteraapia ära kopsupõletikku. Üks annus tümuliini plasmiidi kandvaid DNA nanoosakesi blokeeris põletikulised reaktsioonid ovalbumiiniga allergilise astmaga hiirte kopsudes, sealhulgas vähendas põletikuliste rakkude infiltratsiooni ja parandas kopsude mehaanikat [4] (Da SA, 2014). Lisaks normaliseeris täielikult väljakujunenud astma intratrahheaalne ravi nanoosakeste kaudu manustatud tümuliini ekspresseeriva plasmiidiga 20 päeva pärast astmaatiliste kopsude kroonilise põletiku peamised patoloogilised tunnused, mida vahendas ravi kombineeritud põletikuvastane ja fibroosivastane toime [4].
Joonis 1 Astmaga seotud vahendajate kvantifitseerimine BALF-is. Põletikueelsete TH2 tsütokiinide, sealhulgas (A) IL-4 ja (B) IL-13, (C) põletikuvastase tsütokiini, IL-10 ja profibrootiliste tsütokiinide, sealhulgas (D) VEGF ja (E) TGF-β tasemed kvantifitseeriti ELISA abil (n = 6 hiirt rühmas).
Allikas: PubMed [4]
Immunomoduleeriv toime
Granulomatoossete põletikuliste protsesside reguleerimine: BCG-ga indutseeritud hiire granuloomimudelis reguleeris homöopaatiline 5CH-ga lahjendatud tümuliin lokaalsete ja süsteemsete fagotsüütide diferentseerumist ja T-rakkude migratsiooni lokaalsetesse lümfisõlmedesse, parandades seeläbi granulomatoosse põletiku protsessi. Täpsemalt, pärast 21-päevast nakatumist ilmnes tümuliiniga töödeldud hiirtel kõrgem B1 peritoneaalsete tüvirakkude fagotsüütideks diferentseerumise tipp, nakatunud fagotsüütide arvu vähenemine kahjustustes (näitab leevendatud infektsioonist) ja suurenenud B1-st pärinevate fagotsüütide, lokaalsetes lümfotsüütides ja CD4⁺ rakkudes. [4].
Eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi sümptomite leevendamine: retsidiveeruva-remiteeruva eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi (rEAE) hiiremudelis leevendas polübutüültsüanoakrülaadi (PBCA) nanoosakestega seotud tümuliin märkimisväärselt rEAE sümptomeid, vähendas plasma tsütokiinide SANF-/J-taset ja caNKBkaadi taset. aktiveerimine. Tümuliin reguleerib NF-κB raja aktiivsust RelA/p65 valgu kohaspetsiifilise fosforüülimise kaudu (Ser276 ja Ser536 saitides) ning nanoosakestega seotud tümuliin oli tõhusam kui vaba tümuliin, pakkudes lubadust selle haiguse võimalikuks raviks [5].
Antifibrootiline toime: allergilise astma mudelites ei vähenda Thymulin mitte ainult põletikku, vaid inhibeeris ka kopsufibroosi. Näiteks DNA nanoosakeste vahendatud Thymulini geeniteraapia takistas kollageeni ladestumist ja silelihaste hüpertroofiat hiire kopsudes ning väljakujunenud astma ravimine tümuliini ekspresseeriva plasmiidiga, mis edastati nanoosakeste kaudu, normaliseeris kopsufibroosi, mis näitab, et tümuliin inhibeerib kudede fibroosi ja aitab parandada koe struktuuri ja funktsiooni [4, 6].
Võimalik rakendus COVID-19 ravis: COVID-19 pandeemia ajal näitasid uuringud, et Thymulin võib olla ravivahend raskete COVID-19 juhtumite korral. Immuunsüsteemi düsregulatsioonist tingitud tsütokiinitormi sündroom on üks kriitilisemaid mehhanisme, mis põhjustab raskete COVID-19 patsientide surma ning immuunsüsteemi reguleerimine võib vähendada suremust. Tüümuse peptiidina on Thymulin paljutõotav raskete COVID-19 juhtude ravimisel tsütokiinitormide kontrolli all hoidmisega [7].
Järeldus
Tümuliinil on põletikuvastane, immunomoduleeriv ja fibroosivastane toime, mis on võimeline vähendama põletikulist valu, parandama hingamisteede põletikku ja kopsufibroosi, leevendama rEAE sümptomeid ja reguleerima immuunrakkude diferentseerumist granuloomides. Nanoosakeste kohaletoimetamise ja muude meetodite kaudu rakendatuna on see näidanud tõhusust selliste haiguste puhul nagu allergiline astma ja omab potentsiaali COVID-19 tsütokiinitormide ravimisel.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Adriana Lopes da Silva on väga mõjukas teadlane meditsiini ja teaduse valdkonnas. Ta on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Hospital Israelita Albert Einstein, Universidade Estadual de Santa Cruz, Queenslandi ülikool, Toronto ülikool ja Universidade Federal do Rio de Janeiro. Teda toetab ka FAPERJ. Tema uurimisvaldkonnad hõlmavad üld- ja sisemeditsiini, hingamissüsteemi, farmakoloogia ja farmaatsia ning füsioloogiat. Need õppevaldkonnad on inimeste tervise ja meditsiinialaste teadmiste edendamisel üliolulised. Adriana Lopes da Silva on loetletud tsitaadi viites [6].
